En studie for å evaluere mengden medikament som blir tilgjengelig i blodsirkulasjonen når Savolitinib administreres alene og i kombinasjon med itrakonazol

Inklusjonskriterier:

1. Levering av signert og datert, skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
2. Friske mannlige forsøkspersoner med egnede vener for kanylering eller gjentatt venepunktur: ikke-japanske mannlige forsøkspersoner i alderen 18 til 65 år (inklusive).
3. Ha en kroppsmasseindeks mellom 18 og 30 kg/m2 inklusive og vei minst 50 kg og ikke mer enn 100 kg inkludert.
4. Alaninaminotransferase, aspartataminotransferase og total bilirubin innenfor normale grenser for institusjonen ved screening og Dag -1.
5. Ha en beregnet kreatininclearance større enn 60 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen ved screening.
6. Levering av signert, skriftlig og datert informert samtykke for valgfri genetisk/biomarkørforskning. Hvis en forsøksperson avslår å delta i den genetiske komponenten av studien, vil det ikke være noen straff eller tap av fordel for forsøkspersonen. Emnet vil ikke bli ekskludert fra andre aspekter av studien beskrevet i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Friske personer med japansk etnisitet og alle friske personer som har 1 forelder eller besteforeldre (mor eller far) av japansk etnisitet.
2. Historie om enhver klinisk signifikant sykdom eller lidelse som, etter PIs mening, enten kan sette den frivillige i fare på grunn av deltakelse i studien, eller påvirke resultatene eller frivillighetens evne til å delta i studien.
3. Anamnese eller tilstedeværelse av GI, lever- eller nyresykdom, eller enhver annen tilstand som er kjent for å forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler.
4. Enhver klinisk signifikant sykdom, medisinsk/kirurgisk prosedyre eller traume innen 4 uker etter første administrasjon av IMP.
5. Planlagt kirurgi, tannbehandling eller sykehusinnleggelse under studien.
6. Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter i klinisk kjemi, hematologi eller urinanalyse, som bedømt av PI.
7. Ethvert positivt resultat på screening for hepatitt B-overflateantigen i serum, hepatitt C-antistoff og antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV).
8. Unormale vitale tegn, etter 5 minutter liggende hvile ved screening og dag -1, definert som ett av følgende:

(1) Systolisk BP <90 mmHg eller ≥140 mmHg (2) Diastolisk BP <50 mmHg eller ≥90 mmHg (3) Hjertefrekvens <45 eller >85 slag per minutt (BPM) 9) Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av 12-avlednings hvile-EKG som kan forstyrre tolkningen av QTc-intervallendringer.

Disse inkluderer friske personer med ett av følgende:

1. Unormal ST-T-bølgemorfologi, spesielt i den protokolldefinerte primære ledningen (V2) eller venstre ventrikkelhypertrofi.
2. PR-intervallforkorting <120 ms (PR >110 ms, men <120 ms er akseptabelt hvis det ikke er tegn på ventrikulær pre-eksitasjon).
3. PR-intervallforlengelse (>200 ms). Intermitterende andre (type 1 andre grads blokkering [Wenckebach-fenomen] mens du sover er ikke utelukkende]) eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blokk, eller AV-dissosiasjon.
4. Vedvarende eller intermitterende komplett grenblokk (BBB), ufullstendig BBB eller intraventrikulær ledningsforsinkelse med QRS >110 ms. Personer med QRS >110 ms men <115 ms er akseptable hvis det ikke er tegn på f.eks ventrikkelhypertrofi eller pre-eksitasjon.
5. Gjennomsnittlig hvile forlenget QTcF > 450 ms eller forkortet QTcF < 340 ms oppnådd fra 3 EKG.

10) En historie med ytterligere risikofaktorer for torsades de pointes (TdP) (f.eks. kronisk hypokalemi som ikke kan korrigeres med kosttilskudd, medfødt eller familiært langt QT-syndrom, eller familiehistorie med uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger eller enhver samtidig medisin som er kjent for å forlenge QT-intervallet og forårsake TdP).

11) Kjent eller mistenkt historie med narkotikamisbruk, som bedømt av PI. 12) Nåværende røykere eller de som har røykt eller brukt nikotinprodukter i løpet av de siste 30 dagene.

13) Historie om alkoholmisbruk eller overdreven inntak av alkohol som bedømt av PI.

14) Overdrevent inntak av koffeinholdige drikker eller mat (f.eks. kaffe, te, sjokolade,) som bedømt av PI.

15) Bruk av legemidler med enzyminduserende egenskaper som johannesurt innen 3 uker før første administrasjon av IMP.

16) Ethvert inntak av grapefrukt, grapefruktjuice, Sevilla-appelsiner, Sevilla-appelsinmarmelade eller andre produkter som inneholder grapefrukt eller Sevilla-appelsiner innen 7 dager etter første opptak på studiedag -1.

17) Bruk av foreskrevet eller ikke-foreskrevet medisin inkludert syrenøytraliserende midler, analgetika (annet enn bruk av ibuprofen) inntil 72 timer før første doseringsdag til siste oppfølgingsbesøk, urtemedisiner, megadose vitaminer (inntak på 20 til 600 ganger anbefalt daglig dose) og mineraler i løpet av 2 uker før første administrasjon av IMP eller lenger (5 ganger halveringstid) hvis medisinen har lang halveringstid.

18) Positiv screening for rusmidler, kotinin (nikotin) og/eller alkohol ved screening eller ved hver opptak til studiesenteret.

19) Anamnese med alvorlig allergi/hypersensitivitet eller pågående klinisk viktig allergi/hypersensitivitet, bedømt av PI eller historie med overfølsomhet overfor legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som savolitinib eller itrakonazol.

20) Plasmadonasjon innen 1 måned etter screening eller bloddonasjon/tap mer enn 500 ml i løpet av de 3 månedene før screening.

21) Har mottatt en annen ny kjemisk enhet (definert som en forbindelse som ikke er godkjent for markedsføring) innen 30 dager eller 5 ½ liv (det som er lengst) etter første administrasjon av IMP i denne studien.

Merk: forsøkspersoner som har samtykket og screenet, men ikke randomisert i denne studien eller en tidligere fase I-studie, er ikke ekskludert.

22) Involvering av ansatte i AstraZeneca, Parexel eller studiesenter eller deres nære slektninger. som kan forstyrre tolkningen av studiedata eller anses som usannsynlig å overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.

24) Personer som er veganere, vegetarianere eller har medisinske kostholdsbegrensninger. 25) Emner som ikke kan kommunisere pålitelig med PI. 26) Sårbare personer, f.eks. holdt i varetekt, beskyttet voksne under vergemål, forvalterskap eller forpliktet til en institusjon ved statlig eller juridisk ordre.

27) Personer som tidligere har fått savolitinib.

I tillegg anses noe av følgende som et kriterium for utelukkelse fra genetisk forskning:

28) Tidligere benmargstransplantasjon. 29) Fullblodtransfusjon uten leukocytter innen 120 dager etter datoen for den genetiske prøven.