En undersøgelse af Daratumumab monoterapi hos tidligere ubehandlede patienter med trin 3B let kæde (AL) amyloidose

Inklusionskriterier:

• NØGLEINKLUSIONSKRITERIER

  1. Mænd eller kvinder 18 år eller ældre.

  2. Diagnose af amyloidose, AL-type, baseret på:

     1. Histopatologisk diagnose af amyloidose baseret på påvisning ved immunhistokemi og polariserende lysmikroskopi af grønt bi-refringent materiale i Congo Røde farvede vævsprøver (eksklusive knoglemarv) eller karakteristisk elektronmikroskopi

        Overvejelser for specifikke populationer, hvor andre typer af amyloidose kan forekomme:

        • For mandlige forsøgspersoner over 70 år, som kun har hjerteinvolvering, og forsøgspersoner af afrikansk afstamning (sorte forsøgspersoner), massespektrometri, immunoelektronmikroskopi eller anden immunhistokemi-baseret typning af AL-amyloid i en vævsbiopsi eller en negativ knoglescintigrafi med Tc99m-PYP eller -DPD anbefales for at udelukke andre typer amyloidose, såsom aldersrelateret amyloidose og/eller arvelig amyloidose (ATTR-mutation) OG

     2. Målbar sygdom af amyloid let kæde amyloidose som defineret af mindst EN af følgende:

        • serum monoklonalt protein ≥0,5 g/dL ved proteinelektroforese (rutinemæssig serumproteinelektroforese og immunfiksering udført på lokalt laboratorium),
        • serumfri let kæde (FLC) ≥2,0 mg/dL (20 mg/L) med et unormalt kappa:lambda-forhold eller forskellen mellem involverede og ikke-involverede frie lette kæder (dFLC) ≥2mg/dL (20 mg/L). Serumfrie lette kæder (FLC'er) vil blive målt ved hjælp af Freelite-analysen på et centralt laboratorium
        • Bemærk: Målbar sygdom med urin Bence-Jones Proteinuri er ikke tilstrækkelig til studietilmelding.

        OG

     3. Hjertepåvirkning af AL-amyloidose i henhold til konsensusretningslinjer
  3. Mayo Stage 3B sygdom, defineret som både A. øget hjertetroponin (hsTnT > 54 pg/ml) OG B. øget NT-proBNP ≥ 8500 pg/ml
  4. For forsøgspersoner med kongestiv hjerteinsufficiens bør symptomerne behandles optimalt og klinisk stabile uden kardiovaskulære indlæggelser inden for 2 uger før cyklus 1 dag 1, som vurderet af den primære investigator. [Se også eksklusionskriterier 3]
  5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0, 1, 2 eller 3

  6. Forsøgspersonen skal have kliniske laboratorieværdier før behandling, der opfylder følgende kriterier under screeningsfasen:

     1. Absolut neutrofiltal ≥1,0 ​​× 109/L;
     2. Hæmoglobinniveau ≥8,0 g/dL (≥5 mmol/L)
     3. Blodpladeantal ≥75 × 109/L; blodpladetransfusioner er IKKE acceptable
     4. Alaninaminotransferaseniveau (ALT) ≤2,5 x den øvre grænse for normal (ULN);
     5. Aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN
     6. Totalt bilirubinniveau ≤1,5 ​​× ULN, undtagen for personer med tidligere Gilbert-syndrom, i hvilket tilfælde direkte bilirubin ≤ 2 × ULN
     7. Estimeret glomerulær filtreringshastighed (eGFR) ≥20 ml/min; Bemærk venligst, at eGFR måles ved hjælp af CKD-EPI-ligningen
  7. Kvinder i den fødedygtige alder skal forpligte sig til enten at afholde sig kontinuerligt fra heteroseksuelt samleje (hvis dette er den foretrukne og sædvanlige livsstil for forsøgspersonen) eller til at bruge 2 metoder til pålidelig prævention samtidigt. Dette omfatter én yderst effektiv form for prævention (tubal ligering, intrauterin enhed, hormonelle [p-piller, injektioner, hormonplastre, vaginale ringe eller implantater] eller partnerens vasektomi) og en yderligere effektiv præventionsmetode (hans latex eller syntetisk kondom, mellemgulv, eller cervikal hætte). Prævention skal begynde før dosering og fortsætte i 1 år efter seponering af cyclophosphamid eller 3 måneder efter seponering af daratumumab, alt efter hvad der er længst. Pålidelig prævention er indiceret, selv hvor der har været en historie med infertilitet, medmindre det skyldes hysterektomi eller bilateral oophorektomi.
  8. Under undersøgelsen og i 3 måneder efter at have modtaget den sidste dosis daratumumab, skal kvindelige forsøgspersoner acceptere ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på assisteret reproduktion.
  9. En mand, der er seksuelt aktiv med en kvinde i den fødedygtige alder og ikke har fået foretaget en vasektomi, skal acceptere at bruge en barrieremetode til prævention, f.eks. enten kondom med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille eller partner med okklusiv hætte (diafragma eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille under og op til 3 måneder efter seponering af daratumumab. Alle mænd må ikke donere sæd under undersøgelsen og i 3 måneder efter seponering af daratumumab.
  10. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 14 dage før cyklus 1 dag 1. For krav under behandlingsfasen, se venligst Tids- og Begivenhedsskemaet.
  11. Hvert forsøgsperson skal underskrive en informeret samtykkeformular (ICF), der angiver, at han eller hun forstår formålet med de procedurer, der kræves for undersøgelsen, og er villig til at deltage i undersøgelsen. Forsøgspersoner skal være villige og i stand til at overholde de forbud og begrænsninger, der er specificeret i denne protokol, som refereret til i ICF.

Ekskluderingskriterier:

Enhver potentiel forsøgsperson, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra at deltage i undersøgelsen:

1. Forudgående behandling for AL-amyloidose eller myelomatose med undtagelse af 160 mg dexamethason (eller tilsvarende steroid) før cyklus 1 dag 1
2. Tidligere eller nuværende diagnose af symptomatisk myelomatose, herunder tilstedeværelsen af ​​lytisk knoglesygdom, plasmacytomer, ≥ 60 % plasmaceller i knoglemarven og/eller hypercalcæmi.

3. Bevis for signifikante kardiovaskulære tilstande som specificeret nedenfor:

   1. New York Heart Association (NYHA) klassificering af hjertesvigt, stadier IIIB eller IV
   2. Hjertesvigt, der efter investigatorens opfattelse er på baggrund af iskæmisk hjertesygdom (f.eks. tidligere myokardieinfarkt med dokumenteret hjerteenzymforhøjelse og elektrokardiogram (EKG) ændringer) eller ukorrigeret klapsygdom og ikke på grund af AL amyloid kardiomyopati
   3. Hospitalsindlæggelse for ustabil angina eller myokardieinfarkt, eller perkutan hjerteintervention med nylig stent, eller koronar bypass-transplantation, alt inden for 6 måneder før første dosis
   4. Personer med en historie med vedvarende ventrikulær takykardi eller aborteret ventrikulær fibrillation eller med en historie med atrioventrikulær (AV) nodal eller sinoatrial (SA) nodal dysfunktion, som en pacemaker/ICD er indiceret for, men som ikke vil blive placeret (personer, der har en pacemaker/ ICD er tilladt i undersøgelsen)
   5. Screening af 12-aflednings-EKG, der viser et baseline QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) >500 msek. Forsøgspersoner, der har pacemaker, kan inkluderes uanset det beregnede QTc-interval.
   6. Rygliggende systolisk blodtryk 20 mmHg trods medicinsk behandling (f.eks. midodrin, fludrocortisoner) i fravær af volumenudtømning
4. Forsøgspersoner, der planlægger at gennemgå en stamcelletransplantation i løbet af de første 6 cyklusser af protokolterapi, er udelukket. Stamcelleindsamling under de første 6 cyklusser af protokolterapi er tilladt

5. Diagnosticeret eller behandlet for anden malignitet end AL, undtagen:

   1. Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom til stede i ≥24 måneder før cyklus 1 dag 1
   2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
   3. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ (f.eks. cervikal, bryst) uden tegn på sygdom
6. Forsøgsperson har kendt kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) med en forceret udåndingsvolumen på 1 sekund (FEV1)
7. Forsøgspersonen har kendt moderat eller svær vedvarende astma inden for de seneste 2 år, eller har i øjeblikket ukontrolleret astma af enhver klassifikation. (Bemærk, at forsøgspersoner, der i øjeblikket har kontrolleret intermitterende astma eller kontrolleret mild vedvarende astma, er tilladt i undersøgelsen).
8. Individet er kendt for at være seropositivt for humant immundefektvirus (HIV). HIV-positive forsøgspersoner, som er stabile på højaktiv antiretroviral terapi (HAART) uden opportunistiske infektioner inden for de sidste 6 måneder, er kvalificerede.

9. Emner kendt for at være:

   1. Seropositiv for hepatitis B (defineret ved en positiv test for hepatitis B overfladeantigen [HBsAg]). Forsøgspersoner med løst infektion (dvs. forsøgspersoner, der er HBsAg-negative, men positive for antistoffer mod hepatitis B-kerneantigen [antiHBc] og/eller antistoffer mod hepatitis B-overfladeantigen [antiHBs]) skal screenes ved hjælp af realtidspolymerasekædereaktion (PCR) måling af hepatitis B-virus (HBV) DNA-niveauer. De, der er PCR-positive, vil blive udelukket. UNDTAGELSE: Forsøgspersoner med serologiske fund, der tyder på HBV-vaccination (antiHBs-positivitet som den eneste serologiske markør) OG en kendt historie med tidligere HBV-vaccination, behøver ikke at blive testet for HBV-DNA ved PCR.
   2. Seropositiv for hepatitis C (undtagen i forbindelse med et vedvarende virologisk respons [SVR], defineret som aviræmi mindst 12 uger efter afslutning af antiviral behandling).
10. Forsøgspersonen har en samtidig medicinsk tilstand eller sygdom (f.eks. aktiv systemisk infektion), som sandsynligvis vil forstyrre undersøgelsesprocedurer eller -resultater, eller som efter investigators mening ville udgøre en fare for at deltage i denne undersøgelse.
11. Enhver form for ikke-AL amyloidose, herunder vildtype eller muteret (ATTR) amyloidose.
12. Forsøgspersonen har kendt allergi, overfølsomhed eller intolerance over for monoklonale antistoffer eller humane proteiner eller deres hjælpestoffer (se Investigator Brochure) eller kendt følsomhed over for produkter afledt af pattedyr.
13. Forsøgspersonen er kendt eller mistænkt for ikke at være i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen (f.eks. på grund af alkoholisme, stofafhængighed eller psykologisk lidelse), eller forsøgspersonen har en tilstand, som efter investigatorens opfattelse ikke ville være deltagelse i emnets bedste interesse (f.eks. kompromittere deres velbefindende), eller som kan forhindre, begrænse eller forvirre de protokolspecificerede vurderinger.
14. Forsøgspersonen er en kvinde, der er gravid eller ammer eller planlægger at blive gravid, mens hun er optaget i denne undersøgelse eller inden for 3 måneder efter seponering af daratumumab.
15. Forsøgspersonen har modtaget et forsøgslægemiddel (herunder forsøgsvacciner) eller brugt et invasivt forsøgsmedicinsk udstyr inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1.
16. Forsøgspersonen har fået foretaget en større operation inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1, eller vil ikke være helt restitueret efter operationen, eller har planlagt en operation i det tidsrum, hvor forsøgspersonen forventes at deltage i undersøgelsen eller inden for 2 uger efter den sidste dosis af studere lægemiddeladministration. Bemærk: forsøgspersoner med planlagte kirurgiske indgreb, der skal udføres under lokalbedøvelse, kan deltage.