Uno studio sulla monoterapia con daratumumab in pazienti precedentemente non trattati con amiloidosi a catena leggera (AL) in stadio 3B

Criterio di inclusione:

• CRITERI CHIAVE DI INCLUSIONE

  1. Uomini o donne di età pari o superiore a 18 anni.

  2. Diagnosi di amiloidosi, tipo AL, basata su:

     1. Diagnosi istopatologica di amiloidosi basata sul rilevamento mediante immunoistochimica e microscopia a luce polarizzante di materiale birifrangente verde in campioni di tessuto colorati con rosso Congo (escluso il midollo osseo) o aspetto caratteristico al microscopio elettronico

        Considerazioni per popolazioni specifiche in cui si possono incontrare altri tipi di amiloidosi:

        • Per i soggetti di sesso maschile di età superiore ai 70 anni con solo coinvolgimento cardiaco e i soggetti di origine africana (soggetti neri), spettrometria di massa, microscopia immunoelettronica o altra tipizzazione immunoistochimica dell'amiloide AL in una biopsia tissutale o una scintigrafia ossea negativa con Si raccomanda Tc99m-PYP o -DPD per escludere altri tipi di amiloidosi come l'amiloidosi legata all'età e/o l'amiloidosi ereditaria (mutazione ATTR) E

     2. Malattia misurabile dell'amiloidosi da catene leggere amiloidi definita da almeno UNO dei seguenti criteri:

        • proteina monoclonale sierica ≥0,5 g/dL mediante elettroforesi proteica (elettroforesi proteica sierica di routine e immunofissazione eseguite presso il laboratorio locale),
        • catena leggera libera sierica (FLC) ≥2,0 mg/dL (20 mg/L) con un rapporto kappa:lambda anomalo o differenza tra catene leggere libere coinvolte e non coinvolte (dFLC) ≥2 mg/dL (20 mg/L). Le catene leggere libere (FLC) sieriche saranno misurate utilizzando il saggio Freelite presso un laboratorio centrale
        • Nota: la malattia misurabile dall'urina Bence-Jones Proteinuria non è sufficiente per l'arruolamento nello studio.

        E

     3. Coinvolgimento cardiaco da amiloidosi AL secondo le linee guida di consenso
  3. Malattia Mayo Stage 3B, definita sia come A. aumento della troponina cardiaca (hsTnT > 54 pg/ml) E B. aumento di NT-proBNP ≥ 8500 pg/ml
  4. Per i soggetti con insufficienza cardiaca congestizia, i sintomi devono essere gestiti in modo ottimale e clinicamente stabili senza ricoveri per cause cardiovascolari entro 2 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1, come valutato dal Ricercatore principale. [Vedi anche criteri di esclusione 3]
  5. Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1, 2 o 3

  6. Il soggetto deve avere valori di laboratorio clinici pre-trattamento che soddisfano i seguenti criteri durante la fase di screening:

     1. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,0 ​​× 109/L;
     2. Livello di emoglobina ≥8,0 g/dL (≥5 mmol/L)
     3. Conta piastrinica ≥75 × 109/L; le trasfusioni di piastrine NON sono accettabili
     4. Livello di alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 x il limite superiore della norma (ULN);
     5. Aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 x ULN
     6. Livello di bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN, ad eccezione dei soggetti con storia di sindrome di Gilbert, nel qual caso bilirubina diretta ≤ 2 × ULN
     7. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥20 mL/min; Si noti che l'eGFR viene misurato utilizzando l'equazione CKD-EPI
  7. Le donne in età fertile devono impegnarsi ad astenersi continuamente da rapporti sessuali eterosessuali (se questo è lo stile di vita preferito e abituale del soggetto) o ad utilizzare contemporaneamente 2 metodi affidabili di controllo delle nascite. Ciò include una forma altamente efficace di contraccezione (legatura delle tube, dispositivo intrauterino, ormonale [pillola anticoncezionale, iniezioni, cerotti ormonali, anelli vaginali o impianti] o vasectomia del partner) e un ulteriore metodo contraccettivo efficace (lattice maschile o preservativo sintetico, diaframma, o cappuccio cervicale). La contraccezione deve iniziare prima della somministrazione e continuare per 1 anno dopo l'interruzione della ciclofosfamide o 3 mesi dopo l'interruzione di daratumumab, qualunque sia il periodo più lungo. Una contraccezione affidabile è indicata anche in presenza di una storia di infertilità, a meno che non sia dovuta a isterectomia o ovariectomia bilaterale.
  8. Durante lo studio e per 3 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di daratumumab, i soggetti di sesso femminile devono accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione assistita.
  9. Un uomo sessualmente attivo con una donna in età fertile e che non ha subito una vasectomia deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera, ad es. preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida o partner con tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida durante e fino a 3 mesi dopo l'interruzione di daratumumab. Tutti gli uomini non devono donare sperma durante lo studio e per 3 mesi dopo l'interruzione di daratumumab.
  10. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. Per i requisiti durante la fase di trattamento, consultare il programma orario ed eventi.
  11. Ogni soggetto deve firmare un modulo di consenso informato (ICF) indicando che lui o lei comprende lo scopo delle procedure richieste per lo studio e sono disposti a partecipare allo studio. I soggetti devono essere disposti e in grado di aderire ai divieti e alle restrizioni specificate in questo protocollo, come indicato nell'ICF.

Criteri di esclusione:

Qualsiasi potenziale soggetto che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione allo studio:

1. Terapia precedente per amiloidosi AL o mieloma multiplo ad eccezione di 160 mg di desametasone (o steroide equivalente) prima del Ciclo 1 Giorno 1
2. Diagnosi precedente o attuale di mieloma multiplo sintomatico inclusa la presenza di malattia ossea litica, plasmocitomi, plasmacellule ≥ 60% nel midollo osseo e/o ipercalcemia.

3. Evidenza di condizioni cardiovascolari significative come specificato di seguito:

   1. Classificazione dello scompenso cardiaco della New York Heart Association (NYHA), stadi IIIB o IV
   2. Insufficienza cardiaca che, a parere dello sperimentatore, è basata su cardiopatia ischemica (ad es. precedente infarto del miocardio con anamnesi documentata di aumento degli enzimi cardiaci e alterazioni dell'elettrocardiogramma (ECG)) o malattia valvolare non corretta e non dovuta a cardiomiopatia amiloide AL
   3. Ricovero per angina instabile o infarto del miocardio, o intervento cardiaco percutaneo con stent recente o innesto di bypass coronarico, tutti entro 6 mesi prima della prima dose
   4. Soggetti con una storia di tachicardia ventricolare sostenuta o fibrillazione ventricolare interrotta o con una storia di disfunzione del nodo atrioventricolare (AV) o del nodo senoatriale (SA) per i quali è indicato un pacemaker/ICD ma non saranno impiantati (soggetti che hanno un pacemaker/ ICD sono ammessi nello studio)
   5. Screening dell'ECG a 12 derivazioni che mostra un intervallo QT basale corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) >500 msec. I soggetti portatori di pacemaker possono essere inclusi indipendentemente dall'intervallo QTc calcolato.
   6. Pressione arteriosa sistolica in posizione supina 20 mmHg nonostante la gestione medica (ad es. midodrina, fludrocortisone) in assenza di deplezione di volume
4. Sono esclusi i soggetti che intendono sottoporsi a trapianto di cellule staminali durante i primi 6 cicli di terapia del protocollo. È consentita la raccolta di cellule staminali durante i primi 6 cicli di terapia del protocollo

5. Diagnosi o trattamento per tumore maligno diverso da AL, ad eccezione di:

   1. Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota presente per ≥24 mesi prima del Ciclo 1 Giorno 1
   2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
   3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato (ad es. cervicale, seno) senza evidenza di malattia
6. Il soggetto ha una broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) nota con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1)
7. - Il soggetto ha conosciuto un'asma persistente moderata o grave negli ultimi 2 anni o ha attualmente asma non controllato di qualsiasi classificazione. (Si noti che i soggetti che attualmente hanno asma intermittente controllato o asma lieve persistente controllato sono ammessi nello studio).
8. Il soggetto è noto per essere sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Sono ammissibili i soggetti HIV positivi che sono stabili in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) senza infezioni opportunistiche negli ultimi 6 mesi.

9. Soggetti noti per essere:

   1. Sieropositivo per l'epatite B (definito da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]). I soggetti con infezione risolta (ossia, i soggetti che sono HBsAg negativi ma positivi per gli anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B [antiHBc] e/o gli anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B [antiHBs]) devono essere sottoposti a screening utilizzando la reazione a catena della polimerasi in tempo reale (PCR) misurazione dei livelli di DNA del virus dell'epatite B (HBV). Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi. ECCEZIONE: i soggetti con risultati sierologici indicativi di vaccinazione HBV (positività antiHBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione HBV, non devono essere testati per HBV DNA mediante PCR.
   2. Sieropositivo per epatite C (eccetto nel contesto di una risposta virologica sostenuta [SVR], definita come aviremia almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale).
10. - Il soggetto presenta qualsiasi condizione medica o malattia concomitante (ad esempio, infezione sistemica attiva) che potrebbe interferire con le procedure oi risultati dello studio o che, a parere dello sperimentatore, costituirebbe un rischio per la partecipazione a questo studio.
11. Qualsiasi forma di amiloidosi non AL inclusa l'amiloidosi wild type o mutata (ATTR).
12. Il soggetto ha allergie note, ipersensibilità o intolleranza agli anticorpi monoclonali o alle proteine ​​umane o ai loro eccipienti (consultare la brochure dello sperimentatore) o sensibilità nota ai prodotti derivati ​​dai mammiferi.
13. Il soggetto è noto o sospettato di non essere in grado di rispettare il protocollo dello studio (ad esempio, a causa di alcolismo, tossicodipendenza o disturbo psicologico) o il soggetto ha una condizione per la quale, a parere dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe in il miglior interesse del soggetto (ad esempio, comprometterne il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.
14. Il soggetto è una donna incinta o in allattamento o che sta pianificando una gravidanza durante l'arruolamento in questo studio o entro 3 mesi dall'interruzione di daratumumab.
15. - Il soggetto ha ricevuto un farmaco sperimentale (compresi i vaccini sperimentali) o ha utilizzato un dispositivo medico sperimentale invasivo entro 4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1.
16. Il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante nelle 2 settimane precedenti al Ciclo 1, Giorno 1, o non si sarà completamente ripreso dall'intervento chirurgico, o ha in programma un intervento chirurgico durante il periodo in cui si prevede che il soggetto parteciperà allo studio o entro 2 settimane dopo l'ultima dose di somministrazione del farmaco in studio. Nota: possono partecipare soggetti con procedure chirurgiche programmate da eseguire in anestesia locale.