Um estudo da monoterapia com daratumumabe em pacientes previamente não tratados com amiloidose de cadeia leve (AL) estágio 3B

Critério de inclusão:

• PRINCIPAIS CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

  1. Homens ou mulheres com 18 anos ou mais.

  2. Diagnóstico de amiloidose, tipo AL, com base em:

     1. Diagnóstico histopatológico de amiloidose baseado na detecção por imuno-histoquímica e microscopia de luz polarizada de material verde birrefringente em espécimes de tecido corados com Vermelho Congo (excluindo medula óssea) ou aparência característica de microscopia eletrônica

        Considerações para populações específicas onde outros tipos de amiloidose podem ser encontrados:

        • Para indivíduos do sexo masculino com mais de 70 anos de idade que têm apenas envolvimento cardíaco e indivíduos de ascendência africana (sujeitos negros), espectrometria de massa, microscopia imunoeletrônica ou outra tipagem baseada em imuno-histoquímica de amilóide AL em uma biópsia de tecido ou uma cintilografia óssea negativa com Tc99m-PYP ou -DPD é recomendado para descartar outros tipos de amiloidose, como amiloidose relacionada à idade e/ou amiloidose hereditária (mutação ATTR) E

     2. Doença mensurável de amiloidose de cadeia leve amilóide, conforme definido por pelo menos UM dos seguintes:

        • proteína monoclonal sérica ≥0,5 g/dL por eletroforese de proteínas (eletroforese de proteínas séricas de rotina e imunofixação realizada em laboratório local),
        • cadeia leve livre sérica (FLC) ≥2,0 mg/dL (20 mg/L) com uma relação kappa:lambda anormal ou a diferença entre cadeias leves livres (dFLC) envolvidas e não envolvidas ≥2mg/dL (20 mg/L). As cadeias leves livres séricas (FLCs) serão medidas usando o ensaio Freelite em um laboratório central
        • Nota: A doença mensurável pela proteinúria de Bence-Jones na urina não é suficiente para inscrição no estudo.

        E

     3. Envolvimento cardíaco por amiloidose AL de acordo com diretrizes de consenso
  3. Doença de estágio 3B de Mayo, definida como A. Troponina cardíaca aumentada (hsTnT > 54 pg/ml) E B. NT-proBNP aumentado ≥ 8500 pg/ml
  4. Para indivíduos com insuficiência cardíaca congestiva, os sintomas devem ser gerenciados de maneira ideal e clinicamente estáveis, sem hospitalizações relacionadas a doenças cardiovasculares dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1, conforme avaliado pelo Investigador Principal. [Consulte também os critérios de exclusão 3]
  5. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1, 2 ou 3

  6. O sujeito deve ter valores laboratoriais clínicos pré-tratamento que atendam aos seguintes critérios durante a Fase de Triagem:

     1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 ​​× 109/L;
     2. Nível de hemoglobina ≥8,0 g/dL (≥5 mmol/L)
     3. Contagem de plaquetas ≥75 × 109/L; transfusões de plaquetas NÃO são aceitáveis
     4. Nível de alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 x o limite superior do normal (LSN);
     5. Aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 x LSN
     6. Nível de bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN, exceto para indivíduos com história de Síndrome de Gilbert, caso em que bilirrubina direta ≤ 2 × LSN
     7. Taxa de Filtração Glomerular Estimada (eGFR) ≥20 mL/min; Observe que a eGFR é medida usando a equação CKD-EPI
  7. As mulheres com potencial para engravidar devem se comprometer a abster-se continuamente de relações sexuais heterossexuais (se este for o estilo de vida preferido e usual do sujeito) ou a usar 2 métodos de controle de natalidade confiáveis ​​simultaneamente. Isso inclui uma forma altamente eficaz de contracepção (laqueadura tubária, dispositivo intrauterino, hormonal [pílulas anticoncepcionais, injeções, adesivos hormonais, anéis vaginais ou implantes] ou vasectomia da parceira) e um método contraceptivo eficaz adicional (látex masculino ou preservativo sintético, diafragma, ou capuz cervical). A contracepção deve começar antes da dosagem e continuar por 1 ano após a descontinuação da ciclofosfamida ou 3 meses após a descontinuação do daratumumabe, o que for mais longo. Contracepção confiável é indicada mesmo em casos de história de infertilidade, a menos que devido a histerectomia ou ooforectomia bilateral.
  8. Durante o estudo e por 3 meses após receber a última dose de daratumumabe, as mulheres devem concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução assistida.
  9. Um homem sexualmente ativo com uma mulher com potencial para engravidar e que não tenha feito vasectomia deve concordar em usar um método de controle de natalidade de barreira, por ex. preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida ou parceiro com capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida durante e até 3 meses após a descontinuação de daratumumabe. Todos os homens não devem doar esperma durante o estudo e por 3 meses após a descontinuação de daratumumabe.
  10. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 14 dias antes do Ciclo 1 Dia 1. Para requisitos durante a Fase de Tratamento, consulte o Horário e Programação de Eventos.
  11. Cada sujeito deve assinar um formulário de consentimento informado (TCLE) indicando que ele ou ela entende o propósito dos procedimentos exigidos para o estudo e está disposto a participar do estudo. Os sujeitos devem estar dispostos e aptos a aderir às proibições e restrições especificadas neste protocolo, conforme referenciado no ICF.

Critério de exclusão:

Qualquer indivíduo em potencial que atenda a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação no estudo:

1. Terapia prévia para amiloidose AL ou mieloma múltiplo com exceção de 160 mg de dexametasona (ou esteroide equivalente) antes do Ciclo 1 Dia 1
2. Diagnóstico anterior ou atual de mieloma múltiplo sintomático, incluindo a presença de doença óssea lítica, plasmocitomas, ≥ 60% de células plasmáticas na medula óssea e/ou hipercalcemia.

3. Evidência de condições cardiovasculares significativas, conforme especificado abaixo:

   1. Classificação da New York Heart Association (NYHA) para insuficiência cardíaca, estágios IIIB ou IV
   2. Insuficiência cardíaca que, na opinião do investigador, é baseada em doença cardíaca isquêmica (por exemplo, infarto do miocárdio prévio com história documentada de elevação de enzimas cardíacas e alterações no eletrocardiograma (ECG)) ou doença valvular não corrigida e não devido a cardiomiopatia amiloide AL
   3. Hospitalização por angina instável ou infarto do miocárdio, ou intervenção cardíaca percutânea com stent recente, ou cirurgia de revascularização do miocárdio, tudo dentro de 6 meses antes da primeira dose
   4. Indivíduos com histórico de taquicardia ventricular sustentada ou fibrilação ventricular abortada ou com histórico de disfunção nodal atrioventricular (AV) ou nodal sinoatrial (SA) para o qual um marcapasso/CDI é indicado, mas não será colocado (indivíduos que possuem um marcapasso/ CDI são permitidos no estudo)
   5. Triagem de ECG de 12 derivações mostrando um intervalo QT basal conforme corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) >500 mseg. Indivíduos com marcapasso podem ser incluídos independentemente do intervalo QTc calculado.
   6. Pressão arterial sistólica supina 20 mmHg, apesar do tratamento médico (p. midodrina, fludrocortisonas) na ausência de depleção de volume
4. Indivíduos que planejam se submeter a um transplante de células-tronco durante os primeiros 6 ciclos da terapia de protocolo são excluídos. A coleta de células-tronco durante os primeiros 6 ciclos de terapia de protocolo é permitida

5. Diagnosticado ou tratado para malignidade diferente de AL, exceto:

   1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida presente por ≥24 meses antes do Ciclo 1 Dia 1
   2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
   3. Carcinoma in situ adequadamente tratado (p. cervical, mama) sem evidência de doença
6. O sujeito tem doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com um Volume Expiratório Forçado em 1 segundo (FEV1)
7. O sujeito conheceu asma persistente moderada ou grave nos últimos 2 anos ou atualmente tem asma não controlada de qualquer classificação. (Observe que os indivíduos que atualmente têm asma intermitente controlada ou asma persistente leve controlada são permitidos no estudo).
8. O sujeito é conhecido por ser soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Indivíduos HIV positivos estáveis ​​em terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) sem infecções oportunistas nos últimos 6 meses são elegíveis.

9. Sujeitos conhecidos por serem:

   1. Soropositivo para hepatite B (definido por um teste positivo para o antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]). Indivíduos com infecção resolvida (ou seja, indivíduos que são HBsAg negativos, mas positivos para anticorpos para o antígeno central da hepatite B [antiHBc] e/ou anticorpos para o antígeno de superfície da hepatite B [antiHBs]) devem ser rastreados usando reação em cadeia da polimerase em tempo real (PCR) medição dos níveis de DNA do vírus da hepatite B (HBV). Aqueles que são PCR positivos serão excluídos. EXCEÇÃO: Indivíduos com achados sorológicos sugestivos de vacinação contra o VHB (positividade antiHBs como único marcador sorológico) E uma história conhecida de vacinação anterior contra o VHB não precisam ser testados para DNA do VHB por PCR.
   2. Soropositivo para hepatite C (exceto no cenário de resposta virológica sustentada [SVR], definida como aviremia pelo menos 12 semanas após o término da terapia antiviral).
10. O sujeito tem qualquer condição médica ou doença concomitante (por exemplo, infecção sistêmica ativa) que provavelmente interfira nos procedimentos ou resultados do estudo ou que, na opinião do investigador, constitua um risco para a participação neste estudo.
11. Qualquer forma de amiloidose não-AL, incluindo amiloidose de tipo selvagem ou mutante (ATTR).
12. O sujeito tem alergia conhecida, hipersensibilidade ou intolerância a anticorpos monoclonais ou proteínas humanas, ou seus excipientes (consulte a Brochura do Investigador), ou sensibilidade conhecida a produtos derivados de mamíferos.
13. O sujeito é conhecido ou suspeito de não ser capaz de cumprir o protocolo do estudo (por exemplo, devido a alcoolismo, dependência de drogas ou distúrbio psicológico) ou o sujeito tem qualquer condição para a qual, na opinião do investigador, a participação não seria adequada o melhor interesse do sujeito (por exemplo, comprometer seu bem-estar) ou que possa impedir, limitar ou confundir as avaliações especificadas no protocolo.
14. O sujeito é uma mulher grávida ou amamentando ou planejando engravidar enquanto incluída neste estudo ou dentro de 3 meses após a descontinuação de daratumumabe.
15. O sujeito recebeu um medicamento experimental (incluindo vacinas experimentais) ou usou um dispositivo médico experimental invasivo dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1.
16. O sujeito teve uma cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1, ou não terá se recuperado totalmente da cirurgia, ou tem uma cirurgia planejada durante o tempo que se espera que o sujeito participe do estudo ou dentro de 2 semanas após a última dose de estudar administração de medicamentos. Observação: podem participar indivíduos com procedimentos cirúrgicos planejados sob anestesia local.