Une étude sur la monothérapie au daratumumab chez des patients non traités auparavant atteints d'amylose à chaînes légères (AL) de stade 3B

Critère d'intégration:

• CRITÈRES CLÉS D'INCLUSION

  1. Hommes ou femmes de 18 ans ou plus.

  2. Diagnostic d'amylose, type AL, basé sur :

     1. Diagnostic histopathologique de l'amylose basé sur la détection par immunohistochimie et microscopie à lumière polarisante d'un matériau biréfringent vert dans des échantillons de tissus colorés au rouge Congo (à l'exclusion de la moelle osseuse) ou aspect caractéristique en microscopie électronique

        Considérations pour les populations spécifiques où d'autres types d'amylose peuvent être rencontrés :

        • Pour les sujets masculins de plus de 70 ans présentant une atteinte cardiaque uniquement et les sujets d'ascendance africaine (sujets noirs), spectrométrie de masse, microscopie immunoélectronique ou autre typage immunohistochimique de l'amyloïde AL dans une biopsie tissulaire ou une scintigraphie osseuse négative avec Le Tc99m-PYP ou -DPD est recommandé pour exclure d'autres types d'amylose tels que l'amylose liée à l'âge et/ou l'amylose héréditaire (mutation ATTR) ET

     2. Maladie mesurable de l'amylose à chaîne légère amyloïde telle que définie par au moins UN des éléments suivants :

        • protéine monoclonale sérique ≥ 0,5 g/dL par électrophorèse des protéines (électrophorèse et immunofixation des protéines sériques de routine effectuées au laboratoire local),
        • chaîne légère libre sérique (FLC) ≥ 2,0 mg/dL (20 mg/L) avec un rapport kappa:lambda anormal ou la différence entre les chaînes légères libres impliquées et non impliquées (dFLC) ≥ 2 mg/dL (20 mg/L). Les chaînes légères libres sériques (FLC) seront mesurées à l'aide du test Freelite dans un laboratoire central
        • Remarque : maladie mesurable par urine Bence-Jones La protéinurie n'est pas suffisante pour l'inscription à l'étude.

        ET

     3. Atteinte cardiaque par amylose AL selon les recommandations consensuelles
  3. Maladie Mayo de stade 3B, définie à la fois comme A. augmentation de la troponine cardiaque (hsTnT > 54 pg/ml) ET B. augmentation de NT-proBNP ≥ 8500 pg/ml
  4. Pour les sujets souffrant d'insuffisance cardiaque congestive, les symptômes doivent être gérés de manière optimale et cliniquement stables, sans hospitalisation liée au système cardiovasculaire dans les 2 semaines précédant le cycle 1 jour 1, tel qu'évalué par l'investigateur principal. [Voir aussi critère d'exclusion 3]
  5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0, 1, 2 ou 3

  6. Le sujet doit avoir des valeurs de laboratoire clinique avant le traitement répondant aux critères suivants pendant la phase de dépistage :

     1. Numération absolue des neutrophiles ≥1,0 ​​× 109/L ;
     2. Taux d'hémoglobine ≥8,0 g/dL (≥5 mmol/L)
     3. Numération plaquettaire ≥75 × 109/L ; les transfusions de plaquettes ne sont PAS acceptables
     4. Niveau d'alanine aminotransférase (ALT) ≤2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ;
     5. Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN
     6. Taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN, sauf pour les sujets ayant des antécédents de syndrome de Gilbert, auquel cas bilirubine directe ≤ 2 × LSN
     7. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 20 mL/min ; Veuillez noter que l'eGFR est mesuré à l'aide de l'équation CKD-EPI
  7. Les femmes en âge de procréer doivent s'engager soit à s'abstenir continuellement de rapports sexuels hétérosexuels (si c'est le mode de vie préféré et habituel du sujet) soit à utiliser simultanément 2 méthodes de contraception fiables. Cela comprend une forme de contraception hautement efficace (ligature des trompes, dispositif intra-utérin, hormonale [pilules contraceptives, injections, patchs hormonaux, anneaux ou implants vaginaux] ou vasectomie du partenaire) et une autre méthode contraceptive efficace (conservatif masculin en latex ou synthétique, diaphragme, ou cape cervicale). La contraception doit commencer avant l'administration et se poursuivre pendant 1 an après l'arrêt du cyclophosphamide ou 3 mois après l'arrêt du daratumumab, selon la période la plus longue. Une contraception fiable est indiquée même en cas d'antécédents d'infertilité, sauf en cas d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale.
  8. Pendant l'étude et pendant 3 mois après avoir reçu la dernière dose de daratumumab, les sujets féminins doivent accepter de ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes) à des fins de procréation assistée.
  9. Un homme qui est sexuellement actif avec une femme en âge de procréer et qui n'a pas subi de vasectomie doit accepter d'utiliser une méthode contraceptive de barrière, par ex. soit préservatif avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide ou partenaire avec cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide pendant et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du daratumumab. Tous les hommes ne doivent pas donner de sperme pendant l'étude et pendant 3 mois après l'arrêt du daratumumab.
  10. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 14 jours précédant le Cycle 1 Jour 1. Pour les exigences pendant la phase de traitement, veuillez consulter le calendrier des heures et des événements.
  11. Chaque sujet doit signer un formulaire de consentement éclairé (ICF) indiquant qu'il comprend le but des procédures requises pour l'étude et qu'il est disposé à participer à l'étude. Les sujets doivent être disposés et capables de respecter les interdictions et les restrictions spécifiées dans ce protocole, telles que référencées dans l'ICF.

Critère d'exclusion:

Tout sujet potentiel qui répond à l'un des critères suivants sera exclu de la participation à l'étude :

1. Traitement antérieur de l'amylose AL ou du myélome multiple à l'exception de 160 mg de dexaméthasone (ou stéroïde équivalent) avant le cycle 1 jour 1
2. Diagnostic antérieur ou actuel de myélome multiple symptomatique, y compris la présence d'une maladie osseuse lytique, de plasmocytomes, de ≥ 60 % de plasmocytes dans la moelle osseuse et/ou d'hypercalcémie.

3. Preuve de troubles cardiovasculaires importants, comme indiqué ci-dessous :

   1. Classification de l'insuffisance cardiaque de la New York Heart Association (NYHA), stade IIIB ou IV
   2. Insuffisance cardiaque qui, de l'avis de l'investigateur, est due à une cardiopathie ischémique (par exemple, un infarctus du myocarde antérieur avec des antécédents documentés d'élévation des enzymes cardiaques et de modifications de l'électrocardiogramme (ECG)) ou une maladie valvulaire non corrigée, et non due à une cardiomyopathie amyloïde AL
   3. Hospitalisation pour angor instable ou infarctus du myocarde, ou intervention cardiaque percutanée avec stent récent, ou pontage coronarien, le tout dans les 6 mois précédant la première dose
   4. Sujets ayant des antécédents de tachycardie ventriculaire soutenue ou de fibrillation ventriculaire avortée ou ayant des antécédents de dysfonctionnement nodal auriculo-ventriculaire (AV) ou sino-auriculaire (SA) pour lesquels un stimulateur cardiaque/DAI est indiqué mais ne sera pas placé (sujets qui ont un stimulateur cardiaque/ ICD sont autorisés dans l'étude)
   5. Dépistage ECG 12 dérivations montrant un intervalle QT de base corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 msec. Les sujets porteurs d'un stimulateur cardiaque peuvent être inclus quel que soit l'intervalle QTc calculé.
   6. Pression artérielle systolique en décubitus dorsal 20 mmHg malgré une prise en charge médicale (par ex. midodrine, fludrocortisones) en l'absence de déplétion volémique
4. Les sujets prévoyant de subir une greffe de cellules souches au cours des 6 premiers cycles de traitement du protocole sont exclus. La collecte de cellules souches au cours des 6 premiers cycles de traitement du protocole est autorisée

5. Diagnostiqué ou traité pour une tumeur maligne autre que AL, sauf :

   1. Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue présente pendant ≥ 24 mois avant le Cycle 1 Jour 1
   2. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
   3. Carcinome in situ correctement traité (par ex. cervicale, sein) sans signe de maladie
6. Le sujet a une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) connue avec un volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1)
7. - Le sujet a connu un asthme persistant modéré ou sévère au cours des 2 dernières années, ou a actuellement un asthme non contrôlé de toute classification. (Notez que les sujets qui ont actuellement un asthme intermittent contrôlé ou un asthme persistant léger contrôlé sont autorisés à participer à l'étude).
8. Le sujet est connu pour être séropositif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les sujets séropositifs au VIH qui sont stables sous traitement antirétroviral hautement actif (HAART) sans infection opportuniste au cours des 6 derniers mois sont éligibles.

9. Sujets connus pour être :

   1. Séropositif pour l'hépatite B (défini par un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]). Les sujets dont l'infection est résolue (c'est-à-dire les sujets AgHBs négatifs mais positifs pour les anticorps dirigés contre l'antigène central de l'hépatite B [antiHBc] et/ou les anticorps dirigés contre l'antigène de surface de l'hépatite B [antiHBs]) doivent être dépistés par réaction en chaîne par polymérase en temps réel (PCR) mesure des taux d'ADN du virus de l'hépatite B (VHB). Ceux qui sont PCR positifs seront exclus. EXCEPTION : les sujets présentant des résultats sérologiques suggérant une vaccination contre le VHB (positivité antiHBs comme seul marqueur sérologique) ET des antécédents connus de vaccination antérieure contre le VHB, n'ont pas besoin d'être testés pour l'ADN du VHB par PCR.
   2. Séropositif pour l'hépatite C (sauf dans le cadre d'une réponse virologique soutenue [RVS], définie comme une avirémie au moins 12 semaines après la fin du traitement antiviral).
10. - Le sujet a une condition médicale ou une maladie concomitante (par exemple, une infection systémique active) qui est susceptible d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, constituerait un danger pour participer à cette étude.
11. Toute forme d'amylose non AL, y compris l'amylose de type sauvage ou mutée (ATTR).
12. Le sujet a des allergies connues, une hypersensibilité ou une intolérance aux anticorps monoclonaux ou aux protéines humaines, ou à leurs excipients (voir la brochure de l'investigateur), ou une sensibilité connue aux produits dérivés de mammifères.
13. Le sujet est connu ou suspecté de ne pas être en mesure de se conformer au protocole de l'étude (par exemple, en raison de l'alcoolisme, de la toxicomanie ou d'un trouble psychologique) ou le sujet a une condition pour laquelle, de l'avis de l'investigateur, la participation ne serait pas en l'intérêt supérieur du sujet (par exemple, compromettre son bien-être) ou qui pourrait empêcher, limiter ou confondre les évaluations spécifiées dans le protocole.
14. Le sujet est une femme enceinte ou qui allaite ou qui envisage de devenir enceinte pendant son inscription à cette étude ou dans les 3 mois suivant l'arrêt du daratumumab.
15. - Le sujet a reçu un médicament expérimental (y compris des vaccins expérimentaux) ou utilisé un dispositif médical expérimental invasif dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1.
16. - Le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1, ou n'aura pas complètement récupéré de la chirurgie, ou a une intervention chirurgicale prévue pendant la période où le sujet devrait participer à l'étude ou dans les 2 semaines après la dernière dose de étudier l'administration des médicaments. Remarque : les sujets dont les interventions chirurgicales sont prévues sous anesthésie locale peuvent participer.