Een onderzoek naar monotherapie met daratumumab bij niet eerder behandelde patiënten met amyloïdose van de lichte keten (AL) in stadium 3B

Inclusiecriteria:

• BELANGRIJKSTE OPNAMECRITERIA

  1. Mannen of vrouwen van 18 jaar of ouder.

  2. Diagnose van amyloïdose, AL-type, op basis van:

     1. Histopathologische diagnose van amyloïdose op basis van detectie door immunohistochemie en polarisatielichtmicroscopie van groen dubbelbrekend materiaal in Congo Roodgekleurde weefselmonsters (exclusief beenmerg) of kenmerkend uiterlijk met elektronenmicroscopie

        Overwegingen voor specifieke populaties waar andere soorten amyloïdose kunnen voorkomen:

        • Voor mannelijke proefpersonen ouder dan 70 jaar die alleen cardiale betrokkenheid hebben, en proefpersonen van Afrikaanse afkomst (zwarte proefpersonen), massaspectrometrie, immuno-elektronenmicroscopie of andere op immunohistochemie gebaseerde typering van AL-amyloïde in een weefselbiopsie of een negatieve botscintigrafie met Tc99m-PYP of -DPD wordt aanbevolen om andere vormen van amyloïdose uit te sluiten, zoals leeftijdsgebonden amyloïdose en/of erfelijke amyloïdose (ATTR-mutatie) EN

     2. Meetbare ziekte van amyloïde lichte keten amyloïdose zoals gedefinieerd door ten minste EEN van de volgende:

        • serum monoklonaal eiwit ≥0,5 g/dL door eiwitelektroforese (routine serum eiwitelektroforese en immunofixatie uitgevoerd in lokaal laboratorium),
        • serumvrije lichte keten (FLC) ≥ 2,0 mg/dl (20 mg/l) met een abnormale kappa:lambda-ratio of het verschil tussen betrokken en niet-betrokken vrije lichte ketens (dFLC) ≥ 2 mg/dl (20 mg/l). Serumvrije lichte ketens (FLC's) zullen worden gemeten met behulp van de Freelite-assay in een centraal laboratorium
        • Opmerking: Meetbare ziekte door Urine Bence-Jones Proteïnurie is niet voldoende voor deelname aan het onderzoek.

        EN

     3. Hartbetrokkenheid door AL-amyloïdose volgens consensusrichtlijnen
  3. Mayo stadium 3B-ziekte, gedefinieerd als zowel A. verhoogd cardiaal troponine (hsTnT > 54 pg/ml) ALS B. verhoogd NT-proBNP ≥ 8500 pg/ml
  4. Voor proefpersonen met congestief hartfalen moeten de symptomen optimaal worden behandeld en klinisch stabiel zijn zonder cardiovasculaire ziekenhuisopnames binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1, zoals beoordeeld door de hoofdonderzoeker. [Zie ook uitsluitingscriteria 3]
  5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus (PS) 0, 1, 2 of 3

  6. Proefpersoon moet tijdens de screeningsfase klinische laboratoriumwaarden hebben die aan de volgende criteria voldoen:

     1. Absoluut aantal neutrofielen ≥1,0 ​​× 109/l;
     2. Hemoglobinegehalte ≥8,0 g/dl (≥5 mmol/l)
     3. Aantal bloedplaatjes ≥75 × 109/L; bloedplaatjestransfusies zijn NIET acceptabel
     4. Alanine-aminotransferaseniveau (ALAT) ≤2,5 x de bovengrens van normaal (ULN);
     5. Aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN
     6. Totaal bilirubinegehalte ≤ 1,5 x ULN, behalve voor personen met een voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert, in welk geval direct bilirubine ≤ 2 x ULN
     7. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥20 ml/min; Houd er rekening mee dat de eGFR wordt gemeten met behulp van de CKD-EPI-vergelijking
  7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten zich ertoe verbinden zich ofwel voortdurend te onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap (als dit de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon is) ofwel om gelijktijdig twee methoden van betrouwbare anticonceptie te gebruiken. Dit omvat één zeer effectieve vorm van anticonceptie (afbinden van de eileiders, spiraaltje, hormonale [anticonceptiepillen, injecties, hormonale pleisters, vaginale ringen of implantaten] of vasectomie van de partner) en één aanvullende effectieve anticonceptiemethode (latex of synthetisch condoom voor mannen, pessarium, of cervicaal kapje). Anticonceptie moet vóór de dosering worden gestart en moet worden voortgezet gedurende 1 jaar na stopzetting van cyclofosfamide of 3 maanden na stopzetting van daratumumab, afhankelijk van welke periode het langst is. Betrouwbare anticonceptie is geïndiceerd, zelfs als er een voorgeschiedenis van onvruchtbaarheid is geweest, tenzij als gevolg van hysterectomie of bilaterale ovariëctomie.
  8. Tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na ontvangst van de laatste dosis daratumumab, moeten vrouwelijke proefpersonen ermee instemmen geen eicellen (eicellen, eicellen) te doneren voor geassisteerde voortplanting.
  9. Een man die seksueel actief is met een vrouw die zwanger kan worden en geen vasectomie heeft ondergaan, moet ermee instemmen een barrièremethode voor anticonceptie te gebruiken, b.v. condoom met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil of partner met occlusiekapje (diafragma of cervicaal/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil tijdens en tot 3 maanden na stopzetting van daratumumab. Alle mannen mogen geen sperma doneren tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na stopzetting van daratumumab.
  10. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben. Voor vereisten tijdens de behandelingsfase, zie het tijd- en evenementenschema.
  11. Elke proefpersoon moet een formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) ondertekenen waarin hij of zij aangeeft dat hij of zij het doel van de voor het onderzoek vereiste procedures begrijpt en bereid is om aan het onderzoek deel te nemen. Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn zich te houden aan de verboden en beperkingen die in dit protocol zijn gespecificeerd, zoals vermeld in de ICF.

Uitsluitingscriteria:

Elke potentiële proefpersoon die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

1. Eerdere therapie voor AL-amyloïdose of multipel myeloom, met uitzondering van 160 mg dexamethason (of equivalente steroïde) voorafgaand aan cyclus 1 Dag 1
2. Eerdere of huidige diagnose van symptomatisch multipel myeloom inclusief de aanwezigheid van lytische botziekte, plasmacytomen, ≥ 60% plasmacellen in het beenmerg en/of hypercalciëmie.

3. Bewijs van significante cardiovasculaire aandoeningen zoals hieronder gespecificeerd:

   1. New York Heart Association (NYHA) classificatie van hartfalen, stadium IIIB of IV
   2. Hartfalen dat naar de mening van de onderzoeker is gebaseerd op ischemische hartziekte (bijv. eerder myocardinfarct met gedocumenteerde voorgeschiedenis van cardiale enzymverhoging en elektrocardiogram (ECG) veranderingen) of niet-gecorrigeerde klepziekte, en niet te wijten aan AL-amyloïde cardiomyopathie
   3. Ziekenhuisopname voor onstabiele angina of myocardinfarct, of percutane cardiale interventie met recente stent, of coronaire bypassoperatie, allemaal binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis
   4. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van aanhoudende ventriculaire tachycardie of afgebroken ventrikelfibrillatie of met een voorgeschiedenis van atrioventriculaire (AV) knoop- of sinoatriale (SA) knoopdisfunctie waarvoor een pacemaker/ICD geïndiceerd is maar niet geplaatst zal worden (proefpersonen die wel een pacemaker/ICD hebben) ICD zijn toegestaan ​​in de studie)
   5. Screening van 12-afleidingen ECG met een basislijn QT-interval zoals gecorrigeerd door Fridericia's formule (QTcF) >500 msec. Proefpersonen met een pacemaker kunnen worden opgenomen, ongeacht het berekende QTc-interval.
   6. Systolische bloeddruk in rugligging 20 mmHg ondanks medische behandeling (bijv. midodrine, fludrocortisonen) bij afwezigheid van volumedepletie
4. Proefpersonen die van plan zijn een stamceltransplantatie te ondergaan tijdens de eerste 6 cycli van protocoltherapie worden uitgesloten. Stamcelverzameling tijdens de eerste 6 cycli van protocoltherapie is toegestaan

5. Gediagnosticeerd of behandeld voor andere maligniteit dan AL, behalve:

   1. Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte gedurende ≥24 maanden vóór cyclus 1 Dag 1
   2. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
   3. Adequaat behandeld carcinoom in situ (bijv. baarmoederhals, borst) zonder tekenen van ziekte
6. Proefpersoon heeft een bekende chronische obstructieve longziekte (COPD) met een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1)
7. Proefpersoon heeft in de afgelopen 2 jaar matige of ernstige aanhoudende astma gekend, of heeft momenteel ongecontroleerde astma van welke classificatie dan ook. (Merk op dat proefpersonen die momenteel gecontroleerd intermitterend astma of gecontroleerd licht aanhoudend astma hebben, in het onderzoek zijn toegestaan).
8. Het is bekend dat de patiënt seropositief is voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). HIV-positieve personen die stabiel zijn op zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) zonder opportunistische infecties in de afgelopen 6 maanden komen in aanmerking.

9. Onderwerpen waarvan bekend is:

   1. Seropositief voor hepatitis B (gedefinieerd door een positieve test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]). Proefpersonen met een verdwenen infectie (d.w.z. proefpersonen die HBsAg-negatief zijn maar positief voor antilichamen tegen hepatitis B-kernantigeen [antiHBc] en/of antilichamen tegen hepatitis B-oppervlakte-antigeen [antiHBs]) moeten worden gescreend met behulp van real-time polymerasekettingreactie (PCR) meting van hepatitis B-virus (HBV) DNA-niveaus. Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten. UITZONDERING: Proefpersonen met serologische bevindingen die wijzen op HBV-vaccinatie (antiHBs-positiviteit als enige serologische marker) EN een bekende voorgeschiedenis van eerdere HBV-vaccinatie, hoeven niet door PCR op HBV-DNA te worden getest.
   2. Seropositief voor hepatitis C (behalve in de setting van een aanhoudende virologische respons [SVR], gedefinieerd als aviremie ten minste 12 weken na voltooiing van antivirale therapie).
10. Proefpersoon heeft gelijktijdig een medische aandoening of ziekte (bijv. actieve systemische infectie) die waarschijnlijk de onderzoeksprocedures of -resultaten verstoort, of die naar de mening van de onderzoeker een gevaar zou vormen voor deelname aan dit onderzoek.
11. Elke vorm van niet-AL-amyloïdose, inclusief wildtype of gemuteerde (ATTR) amyloïdose.
12. Proefpersoon heeft bekende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor monoklonale antilichamen of menselijke eiwitten, of hun hulpstoffen (zie Investigator Brochure), of bekende gevoeligheid voor van zoogdieren afgeleide producten.
13. Van de proefpersoon is bekend of wordt vermoed dat hij niet in staat is om te voldoen aan het onderzoeksprotocol (bijv. vanwege alcoholisme, drugsverslaving of psychische stoornis) of de proefpersoon heeft een aandoening waarvoor, naar de mening van de onderzoeker, deelname niet gepast is. het belang van de proefpersoon (bijvoorbeeld hun welzijn in gevaar brengen) of dat de in het protocol gespecificeerde beoordelingen zou kunnen voorkomen, beperken of verwarren.
14. Proefpersoon is een vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft of van plan is zwanger te worden tijdens deelname aan dit onderzoek of binnen 3 maanden na stopzetting van daratumumab.
15. De proefpersoon heeft binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, een onderzoeksgeneesmiddel gekregen (inclusief onderzoeksvaccins) of een invasief medisch hulpmiddel voor onderzoek gebruikt.
16. Proefpersoon heeft een grote operatie ondergaan binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, of zal nog niet volledig hersteld zijn van de operatie, of heeft een operatie gepland in de tijd dat de proefpersoon naar verwachting zal deelnemen aan het onderzoek of binnen 2 weken na de laatste dosis van medicijntoediening bestuderen. Opmerking: proefpersonen met geplande chirurgische ingrepen die onder plaatselijke verdoving moeten worden uitgevoerd, mogen deelnemen.