Eine Studie zur Daratumumab-Monotherapie bei zuvor unbehandelten Patienten mit Leichtketten-(AL)-Amyloidose im Stadium 3B

Einschlusskriterien:

• WICHTIGE EINSCHLUSSKRITERIEN

  1. Männer oder Frauen ab 18 Jahren.

  2. Diagnose einer Amyloidose, AL-Typ, basierend auf:

     1. Histopathologische Diagnose einer Amyloidose basierend auf dem Nachweis durch Immunhistochemie und Polarisationslichtmikroskopie von grünem doppelbrechendem Material in Kongorot-gefärbten Gewebeproben (ausgenommen Knochenmark) oder charakteristischem elektronenmikroskopischem Erscheinungsbild

        Überlegungen für bestimmte Populationen, in denen andere Arten von Amyloidose auftreten können:

        • Für männliche Probanden über 70 Jahre, die nur eine Herzbeteiligung haben, und Probanden afrikanischer Abstammung (schwarze Probanden), Massenspektrometrie, Immunelektronenmikroskopie oder andere immunhistochemische Typisierung von AL-Amyloid in einer Gewebebiopsie oder einer negativen Knochenszintigraphie mit Tc99m-PYP oder -DPD wird empfohlen, um andere Arten von Amyloidose auszuschließen, wie z. B. altersbedingte Amyloidose und/oder erbliche Amyloidose (ATTR-Mutation) UND

     2. Messbare Erkrankung der Amyloid-Leichtketten-Amyloidose, definiert durch mindestens EINEN der folgenden Punkte:

        • monoklonales Serumprotein ≥0,5 g/dL durch Proteinelektrophorese (routinemäßige Serumproteinelektrophorese und Immunfixation durchgeführt im örtlichen Labor),
        • Freie Leichtkette (FLC) im Serum ≥2,0 mg/dl (20 mg/l) mit abnormalem Kappa:Lambda-Verhältnis oder Unterschied zwischen beteiligten und unbeteiligten freien Leichtketten (dFLC) ≥2 mg/dl (20 mg/l). Freie Leichtketten (FLCs) im Serum werden mit dem Freelite-Assay in einem Zentrallabor gemessen
        • Hinweis: Eine durch Urin messbare Bence-Jones-Proteinurie ist nicht ausreichend für die Aufnahme in die Studie.

        UND

     3. Herzbeteiligung durch AL-Amyloidose gemäß Konsensus-Leitlinien
  3. Mayo-Stadium 3B-Erkrankung, definiert als A. erhöhtes kardiales Troponin (hsTnT > 54 pg/ml) UND B. erhöhtes NT-proBNP ≥ 8500 pg/ml
  4. Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz sollten die Symptome optimal behandelt werden und klinisch stabil sein, ohne kardiovaskulär bedingte Krankenhauseinweisungen innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1, wie vom Hauptprüfarzt beurteilt. [Siehe auch Ausschlusskriterium 3]
  5. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1, 2 oder 3

  6. Der Proband muss während der Screening-Phase über klinische Laborwerte vor der Behandlung verfügen, die die folgenden Kriterien erfüllen:

     1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 × 109/l;
     2. Hämoglobinspiegel ≥8,0 g/dl (≥5 mmol/l)
     3. Thrombozytenzahl ≥75 × 109/l; Thrombozytentransfusionen sind NICHT akzeptabel
     4. Alanin-Aminotransferase-Spiegel (ALT) ≤ 2,5 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN);
     5. Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
     6. Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 × ULN, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte, in diesem Fall direktes Bilirubin ≤ 2 × ULN
     7. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥20 ml/min; Bitte beachten Sie, dass die eGFR mit der CKD-EPI-Gleichung gemessen wird
  7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich verpflichten, entweder dauerhaft auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten (wenn dies der bevorzugte und übliche Lebensstil der Testperson ist) oder 2 Methoden zuverlässiger Empfängnisverhütung gleichzeitig anzuwenden. Dazu gehören eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung (Eileiterunterbindung, Intrauterinpessar, hormonelle [Antibabypille, Injektionen, Hormonpflaster, Vaginalringe oder -implantate] oder Vasektomie des Partners) und eine weitere wirksame Verhütungsmethode (männliches Latex- oder synthetisches Kondom, Diaphragma, oder Portiokappe). Die Empfängnisverhütung muss vor der Einnahme beginnen und 1 Jahr nach Absetzen von Cyclophosphamid oder 3 Monate nach Absetzen von Daratumumab fortgesetzt werden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Eine zuverlässige Empfängnisverhütung ist auch dann angezeigt, wenn eine Vorgeschichte von Unfruchtbarkeit bestanden hat, es sei denn, sie ist auf eine Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie zurückzuführen.
  8. Während der Studie und für 3 Monate nach Erhalt der letzten Daratumumab-Dosis müssen weibliche Probanden zustimmen, keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zum Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden.
  9. Ein Mann, der mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist und sich keiner Vasektomie unterzogen hat, muss einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zustimmen, z. entweder Kondom mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen oder Partner mit Verschlusskappe (Diaphragma oder Zervix-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen während und bis zu 3 Monate nach Absetzen von Daratumumab. Alle Männer dürfen während der Studie und für 3 Monate nach Absetzen von Daratumumab kein Sperma spenden.
  10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Die Anforderungen während der Behandlungsphase entnehmen Sie bitte dem Zeit- und Ereignisplan.
  11. Jeder Proband muss eine Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass er oder sie den Zweck der für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen. Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, die in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Beschränkungen einzuhalten, wie in der ICF angegeben.

Ausschlusskriterien:

Jeder potenzielle Proband, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

1. Vorherige Therapie für AL-Amyloidose oder multiples Myelom mit Ausnahme von 160 mg Dexamethason (oder einem gleichwertigen Steroid) vor Tag 1 von Zyklus 1
2. Frühere oder aktuelle Diagnose eines symptomatischen multiplen Myeloms, einschließlich des Vorhandenseins einer lytischen Knochenerkrankung, Plasmozytomen, ≥ 60 % Plasmazellen im Knochenmark und/oder Hyperkalzämie.

3. Hinweise auf signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen wie unten angegeben:

   1. Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) für Herzinsuffizienz, Stadien IIIB oder IV
   2. Herzinsuffizienz, die nach Meinung des Prüfarztes auf der Grundlage einer ischämischen Herzerkrankung (z. B. früherer Myokardinfarkt mit dokumentierter Vorgeschichte von Herzenzymerhöhungen und Veränderungen im Elektrokardiogramm (EKG)) oder einer unkorrigierten Herzklappenerkrankung und nicht auf einer AL-Amyloidkardiomyopathie beruht
   3. Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt oder perkutaner Herzintervention mit kürzlich erfolgtem Stent oder Koronararterien-Bypass-Operation, alle innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis
   4. Patienten mit einer Vorgeschichte von anhaltender ventrikulärer Tachykardie oder abgebrochenem Kammerflimmern oder mit einer Vorgeschichte von atrioventrikulärer (AV)-Knoten- oder sinusatrialer (SA)-Knoten-Dysfunktion, für die ein Schrittmacher/ICD indiziert ist, aber nicht platziert wird (Patienten, die einen Schrittmacher/ ICD sind in der Studie erlaubt)
   5. 12-Kanal-EKG-Screening mit einem QT-Basisintervall, korrigiert durch die Fridericia-Formel (QTcF) >500 ms. Probanden mit Herzschrittmacher können unabhängig vom berechneten QTc-Intervall eingeschlossen werden.
   6. Systolischer Blutdruck in Rückenlage 20 mmHg trotz medizinischer Behandlung (z. Midodrin, Fludrocortison) ohne Volumenmangel
4. Patienten, die planen, sich während der ersten 6 Zyklen der Protokolltherapie einer Stammzelltransplantation zu unterziehen, sind ausgeschlossen. Die Stammzellenentnahme während der ersten 6 Zyklen der Protokolltherapie ist zulässig

5. Andere bösartige Erkrankungen als AL diagnostiziert oder behandelt, außer:

   1. Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei der keine bekannte aktive Krankheit für ≥24 Monate vor Zyklus 1 Tag 1 vorhanden war
   2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
   3. Adäquat behandeltes Carcinoma in situ (z. Gebärmutterhals, Brust) ohne Anzeichen einer Krankheit
6. Das Subjekt hat eine bekannte chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit einem erzwungenen Ausatmungsvolumen in 1 Sekunde (FEV1)
7. Das Subjekt hat in den letzten 2 Jahren mittelschweres oder schweres persistierendes Asthma gekannt oder hat derzeit unkontrolliertes Asthma jeglicher Klassifikation. (Beachten Sie, dass Probanden, die derzeit kontrolliertes intermittierendes Asthma oder kontrolliertes leichtes persistierendes Asthma haben, an der Studie teilnehmen dürfen).
8. Das Subjekt ist bekanntermaßen seropositiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV). HIV-positive Probanden, die unter einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) stabil sind und in den letzten 6 Monaten keine opportunistischen Infektionen hatten, sind teilnahmeberechtigt.

9. Bekannte Themen:

   1. Seropositiv für Hepatitis B (definiert durch einen positiven Test auf Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]). Patienten mit abgeklungener Infektion (d. h. Patienten, die HBsAg-negativ, aber positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-B-Kernantigen [antiHBc] und/oder Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [antiHBs] sind) müssen mittels Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) gescreent werden. Messung der DNA-Spiegel des Hepatitis-B-Virus (HBV). Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. AUSNAHME: Personen mit serologischen Befunden, die auf eine HBV-Impfung hindeuten (Anti-HBs-Positivität als einziger serologischer Marker) UND einer bekannten Vorgeschichte einer früheren HBV-Impfung, müssen nicht auf HBV-DNA mittels PCR getestet werden.
   2. Seropositiv für Hepatitis C (außer bei anhaltendem virologischem Ansprechen [SVR], definiert als Avirämie mindestens 12 Wochen nach Abschluss der antiviralen Therapie).
10. Der Proband hat gleichzeitig einen medizinischen Zustand oder eine Krankheit (z. B. eine aktive systemische Infektion), die wahrscheinlich die Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigen oder die nach Ansicht des Prüfarztes eine Gefahr für die Teilnahme an dieser Studie darstellen würden.
11. Jede Form von Nicht-AL-Amyloidose, einschließlich Wildtyp- oder mutierter (ATTR)-Amyloidose.
12. Das Subjekt hat bekannte Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber monoklonalen Antikörpern oder menschlichen Proteinen oder deren Hilfsstoffen (siehe Prüfarztbroschüre) oder eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber von Säugetieren stammenden Produkten.
13. Es ist bekannt oder wird vermutet, dass der Proband das Studienprotokoll nicht einhalten kann (z. B. aufgrund von Alkoholismus, Drogenabhängigkeit oder psychischer Störung) oder der Proband hat einen Zustand, für den nach Ansicht des Prüfarztes eine Teilnahme nicht möglich wäre das beste Interesse des Probanden (z. B. Gefährdung seines Wohlbefindens) oder die die protokollspezifischen Bewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnten.
14. Das Subjekt ist eine Frau, die schwanger ist oder stillt oder eine Schwangerschaft plant, während sie in diese Studie eingeschrieben ist oder innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen von Daratumumab.
15. Das Subjekt hat innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, ein Prüfpräparat (einschließlich Prüfimpfstoffe) erhalten oder ein invasives Prüfmedizinprodukt verwendet.
16. Das Subjekt hatte innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, eine größere Operation oder wird sich nicht vollständig von der Operation erholt haben, oder es ist eine Operation während der Zeit geplant, in der das Subjekt voraussichtlich an der Studie teilnehmen wird, oder innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Dosis von Medikamentengabe studieren. Hinweis: Probanden mit geplanten chirurgischen Eingriffen, die unter örtlicher Betäubung durchgeführt werden sollen, können teilnehmen.