En studie av Daratumumab monoterapi hos tidligere ubehandlede pasienter med stadium 3B lett kjede (AL) amyloidose

Inklusjonskriterier:

• NØKKEL INKLUSJONSKRITERIER

  1. Menn eller kvinner 18 år eller eldre.

  2. Diagnose av amyloidose, AL-type, basert på:

     1. Histopatologisk diagnose av amyloidose basert på påvisning ved immunhistokjemi og polariserende lysmikroskopi av grønt dobbeltbrytende materiale i Kongo Rødfargede vevsprøver (unntatt benmarg) eller karakteristisk elektronmikroskopi

        Hensyn til spesifikke populasjoner der andre typer amyloidose kan oppstå:

        • For mannlige personer over 70 år som kun har hjertepåvirkning, og personer av afrikansk avstamning (svarte personer), massespektrometri, immunelektronmikroskopi eller annen immunhistokjemibasert typing av AL-amyloid i en vevsbiopsi eller en negativ benscintigrafi med Tc99m-PYP eller -DPD anbefales for å utelukke andre typer amyloidose som aldersrelatert amyloidose og/eller arvelig amyloidose (ATTR-mutasjon) OG

     2. Målbar sykdom av amyloid lett kjede amyloidose som definert av minst EN av følgende:

        • serum monoklonalt protein ≥0,5 g/dL ved proteinelektroforese (rutinemessig serumproteinelektroforese og immunfiksering utført på lokalt laboratorium),
        • serumfri lett kjede (FLC) ≥2,0 mg/dL (20 mg/L) med et unormalt kappa:lambda-forhold eller forskjellen mellom involverte og ikke-involverte frie lette kjeder (dFLC) ≥2mg/dL (20 mg/L). Serumfrie lette kjeder (FLC) vil bli målt ved hjelp av Freelite-analysen ved et sentrallaboratorium
        • Merk: Målbar sykdom med urin Bence-Jones Proteinuri er ikke tilstrekkelig for studieregistrering.

        OG

     3. Hjertepåvirkning av AL-amyloidose i henhold til konsensusretningslinjer
  3. Mayo Stage 3B sykdom, definert som både A. økt hjertetroponin (hsTnT > 54 pg/ml) OG B. økt NT-proBNP ≥ 8500 pg/ml
  4. For pasienter med kongestiv hjertesvikt bør symptomene behandles optimalt og klinisk stabile uten kardiovaskulære sykehusinnleggelser innen 2 uker før syklus 1 dag 1, som vurdert av hovedetterforskeren. [Se også eksklusjonskriterier 3]
  5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0, 1, 2 eller 3

  6. Forsøkspersonen må ha kliniske laboratorieverdier før behandling som oppfyller følgende kriterier under screeningfasen:

     1. Absolutt nøytrofiltall ≥1,0 ​​× 109/L;
     2. Hemoglobinnivå ≥8,0 g/dL (≥5 mmol/L)
     3. Blodplateantall ≥75 × 109/L; blodplatetransfusjoner er IKKE akseptable
     4. Alaninaminotransferasenivå (ALT) ≤2,5 x øvre normalgrense (ULN);
     5. Aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN
     6. Totalt bilirubinnivå ≤1,5 ​​× ULN, bortsett fra personer med tidligere Gilbert-syndrom, i så fall direkte bilirubin ≤ 2 × ULN
     7. Estimert glomerulær filtreringshastighet (eGFR) ≥20 ml/min; Vær oppmerksom på at eGFR måles ved å bruke CKD-EPI-ligningen
  7. Kvinner i fertil alder må forplikte seg til enten å avstå kontinuerlig fra heteroseksuell seksuell omgang (hvis dette er den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen) eller å bruke 2 metoder for pålitelig prevensjon samtidig. Dette inkluderer én svært effektiv form for prevensjon (tubal binding, intrauterin enhet, hormonell [p-piller, injeksjoner, hormonplaster, vaginale ringer eller implantater] eller partnerens vasektomi) og en ekstra effektiv prevensjonsmetode (hannlig lateks eller syntetisk kondom, diafragma, eller livmorhalshette). Prevensjon må starte før dosering og fortsette i 1 år etter seponering av cyklofosfamid eller 3 måneder etter seponering av daratumumab, avhengig av hva som er lengst. Pålitelig prevensjon er indisert selv der det har vært en historie med infertilitet, med mindre det skyldes hysterektomi eller bilateral ooforektomi.
  8. I løpet av studien og i 3 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av daratumumab, må kvinnelige forsøkspersoner samtykke i å ikke donere egg (ova, oocytter) for assistert reproduksjon.
  9. En mann som er seksuelt aktiv med en kvinne i fertil alder og ikke har gjennomgått vasektomi, må godta å bruke en barrieremetode for prevensjon, f.eks. enten kondom med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille eller partner med okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhette) med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille under og inntil 3 måneder etter seponering av daratumumab. Alle menn må ikke donere sæd under studien og i 3 måneder etter seponering av daratumumab.
  10. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 14 dager før syklus 1 dag 1. For krav under behandlingsfasen, se Tids- og hendelsesplanen.
  11. Hvert forsøksperson må signere et informert samtykkeskjema (ICF) som indikerer at han eller hun forstår formålet med prosedyrene som kreves for studien og er villig til å delta i studien. Forsøkspersonene må være villige og i stand til å overholde forbudene og restriksjonene som er spesifisert i denne protokollen, som referert til i ICF.

Ekskluderingskriterier:

Alle potensielle forsøkspersoner som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra å delta i studien:

1. Tidligere behandling for AL-amyloidose eller multippelt myelom med unntak av 160 mg deksametason (eller tilsvarende steroid) før syklus 1 dag 1
2. Tidligere eller nåværende diagnose av symptomatisk multippelt myelom inkludert tilstedeværelse av lytisk bensykdom, plasmacytomer, ≥ 60 % plasmaceller i benmargen og/eller hyperkalsemi.

3. Bevis på betydelige kardiovaskulære tilstander som spesifisert nedenfor:

   1. New York Heart Association (NYHA) klassifisering av hjertesvikt, stadier IIIB eller IV
   2. Hjertesvikt som etter utrederens oppfatning er på bakgrunn av iskemisk hjertesykdom (f.eks. tidligere hjerteinfarkt med dokumentert hjerteenzymforhøyelse og elektrokardiogram (EKG) endringer) eller ukorrigert klaffesykdom, og ikke på grunn av AL amyloid kardiomyopati
   3. Sykehusinnleggelse for ustabil angina eller hjerteinfarkt, eller perkutan hjerteintervensjon med nylig stent, eller koronar bypass-transplantasjon, alt innen 6 måneder før første dose
   4. Personer med en historie med vedvarende ventrikkeltakykardi eller abortert ventrikkelflimmer eller med en historie med atrioventrikulær (AV) nodal eller sinoatrial (SA) nodal dysfunksjon som en pacemaker/ICD er indisert for, men som ikke vil bli plassert (pasienter som har pacemaker/ ICD er tillatt i studien)
   5. Screening av 12-avlednings-EKG som viser et baseline QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) >500 msek. Forsøkspersoner som har pacemaker kan inkluderes uavhengig av beregnet QTc-intervall.
   6. Ryggliggende systolisk blodtrykk 20 mmHg til tross for medisinsk behandling (f.eks. midodrin, fludrokortisoner) i fravær av volumutarming
4. Personer som planlegger å gjennomgå en stamcelletransplantasjon i løpet av de første 6 syklusene med protokollbehandling er ekskludert. Stamcelleinnsamling i løpet av de første 6 syklusene med protokollbehandling er tillatt

5. Diagnostisert eller behandlet for annen malignitet enn AL, unntatt:

   1. Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom tilstede i ≥24 måneder før syklus 1 dag 1
   2. Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
   3. Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ (f.eks. livmorhals, bryst) uten tegn på sykdom
6. Personen har kjent kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) med et forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1)
7. Personen har kjent moderat eller alvorlig vedvarende astma i løpet av de siste 2 årene, eller har for tiden ukontrollert astma av en hvilken som helst klassifisering. (Merk at forsøkspersoner som for øyeblikket har kontrollert intermitterende astma eller kontrollert mild vedvarende astma er tillatt i studien).
8. Personen er kjent for å være seropositiv for humant immunsviktvirus (HIV). HIV-positive personer som er stabile på høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) uten opportunistiske infeksjoner i løpet av de siste 6 månedene er kvalifisert.

9. Emner kjent for å være:

   1. Seropositiv for hepatitt B (definert av en positiv test for hepatitt B overflateantigen [HBsAg]). Personer med løst infeksjon (dvs. personer som er HBsAg-negative, men positive for antistoffer mot hepatitt B-kjerneantigen [antiHBc] og/eller antistoffer mot hepatitt B-overflateantigen [antiHBs]) må screenes ved bruk av sanntids polymerasekjedereaksjon (PCR) måling av hepatitt B-virus (HBV) DNA-nivåer. De som er PCR-positive vil bli ekskludert. UNNTAK: Personer med serologiske funn som tyder på HBV-vaksinasjon (antiHBs-positivitet som eneste serologiske markør) OG en kjent historie med tidligere HBV-vaksinasjon, trenger ikke testes for HBV-DNA ved PCR.
   2. Seropositiv for hepatitt C (bortsett fra ved en vedvarende virologisk respons [SVR], definert som aviremi minst 12 uker etter fullført antiviral behandling).
10. Forsøkspersonen har en samtidig medisinsk tilstand eller sykdom (f.eks. aktiv systemisk infeksjon) som sannsynligvis vil forstyrre studieprosedyrer eller resultater, eller som etter etterforskerens oppfatning vil utgjøre en fare for å delta i denne studien.
11. Enhver form for ikke-AL amyloidose inkludert villtype eller mutert (ATTR) amyloidose.
12. Personen har kjente allergier, overfølsomhet eller intoleranse overfor monoklonale antistoffer eller humane proteiner, eller deres hjelpestoffer (se etterforskerbrosjyren), eller kjent følsomhet overfor pattedyravledede produkter.
13. Forsøkspersonen er kjent eller mistenkt for ikke å være i stand til å overholde studieprotokollen (f.eks. på grunn av alkoholisme, narkotikaavhengighet eller psykologisk lidelse) eller forsøkspersonen har en tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, ikke ville være deltagelse i fagets beste (f.eks. kompromittere deres velvære) eller som kan forhindre, begrense eller forvirre de protokollspesifiserte vurderingene.
14. Forsøkspersonen er en kvinne som er gravid eller ammer eller planlegger å bli gravid mens hun deltar i denne studien eller innen 3 måneder etter seponering av daratumumab.
15. Forsøkspersonen har mottatt et undersøkelseslegemiddel (inkludert undersøkelsesvaksiner) eller brukt et invasivt undersøkelsesutstyr innen 4 uker før syklus 1, dag 1.
16. Pasienten har hatt en større operasjon innen 2 uker før syklus 1, dag 1, eller vil ikke ha kommet seg helt etter operasjonen, eller har planlagt operasjon i løpet av tiden pasienten forventes å delta i studien eller innen 2 uker etter siste dose av studere legemiddeladministrasjon. Merk: forsøkspersoner med planlagte kirurgiske prosedyrer som skal utføres under lokalbedøvelse kan delta.