Studie monoterapie daratumumabem u dříve neléčených pacientů s fází 3B amyloidózy lehkého řetězce (AL)

Kritéria pro zařazení:

• KLÍČOVÁ KRITÉRIA PRO ZAČLENĚNÍ

  1. Muži nebo ženy starší 18 let.

  2. Diagnóza amyloidózy typu AL na základě:

     1. Histopatologická diagnostika amyloidózy na základě detekce pomocí imunohistochemie a mikroskopie v polarizačním světle zeleného dvojlomného materiálu ve vzorcích tkání barvených Kongo Red (kromě kostní dřeně) nebo charakteristickém vzhledu elektronové mikroskopie

        Úvahy pro specifické populace, kde se lze setkat s jinými typy amyloidózy:

        • Pro muže starší 70 let, kteří mají pouze postižení srdce, a subjekty afrického původu (černoši), hmotnostní spektrometrii, imunoelektronovou mikroskopii nebo jinou imunohistochemickou typizaci AL amyloidu v tkáňové biopsii nebo negativní kostní scintigrafii s Tc99m-PYP nebo -DPD se doporučuje k vyloučení jiných typů amyloidózy, jako je amyloidóza související s věkem a/nebo hereditární amyloidóza (mutace ATTR) A

     2. Měřitelné onemocnění amyloidózy lehkého řetězce amyloidu, jak je definováno alespoň JEDNOU z následujících:

        • sérový monoklonální protein ≥0,5 g/dl pomocí proteinové elektroforézy (rutinní elektroforéza sérových proteinů a imunofixace prováděná v místní laboratoři),
        • sérový volný lehký řetězec (FLC) ≥2,0 mg/dl (20 mg/l) s abnormálním poměrem kappa:lambda nebo rozdíl mezi zapojenými a nezúčastněnými volnými lehkými řetězci (dFLC) ≥2 mg/dl (20 mg/l). Sérové ​​volné lehké řetězce (FLC) budou měřeny pomocí testu Freelite v centrální laboratoři
        • Poznámka: Onemocnění měřitelné Bence-Jonesovou proteinurií moči není dostatečné pro zařazení do studie.

        A

     3. Postižení srdce AL amyloidózou podle konsenzuálních pokynů
  3. Onemocnění stadia 3B Mayo, definované jako A. zvýšený srdeční troponin (hsTnT > 54 pg/ml) A B. zvýšený NT-proBNP ≥ 8500 pg/ml
  4. U subjektů s městnavým srdečním selháním by symptomy měly být optimálně zvládnuty a klinicky stabilní bez hospitalizací souvisejících s kardiovaskulárním systémem během 2 týdnů před 1. cyklem, dnem 1, podle hodnocení hlavního zkoušejícího. [Viz také kritéria vyloučení 3]
  5. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1, 2 nebo 3

  6. Subjekt musí mít před léčbou klinické laboratorní hodnoty splňující následující kritéria během fáze screeningu:

     1. Absolutní počet neutrofilů ≥1,0 ​​× 109/l;
     2. Hladina hemoglobinu ≥8,0 g/dl (≥5 mmol/l)
     3. počet krevních destiček ≥75 × 109/l; transfuze krevních destiček NEJSOU přijatelné
     4. hladina alaninaminotransferázy (ALT) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN);
     5. Aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5 x ULN
     6. Celková hladina bilirubinu ≤ 1,5 × ULN, s výjimkou subjektů s Gilbertovým syndromem v anamnéze, v takovém případě přímý bilirubin ≤ 2 × ULN
     7. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥20 ml/min; Vezměte prosím na vědomí, že eGFR se měří pomocí rovnice CKD-EPI
  7. Ženy ve fertilním věku se musí zavázat, že se buď budou nepřetržitě zdržovat heterosexuálního pohlavního styku (pokud je to preferovaný a obvyklý způsob života subjektu), nebo budou používat 2 metody spolehlivé antikoncepce současně. Patří sem jedna vysoce účinná forma antikoncepce (podvázání vejcovodů, nitroděložní tělísko, hormonální [antikoncepční pilulky, injekce, hormonální náplasti, vaginální kroužky či implantáty] nebo partnerská vasektomie) a jedna další účinná antikoncepční metoda (mužský latexový nebo syntetický kondom, bránice, nebo cervikální čepice). Antikoncepce musí začít před podáním dávky a pokračovat 1 rok po vysazení cyklofosfamidu nebo 3 měsíce po vysazení daratumumabu, podle toho, co je delší. Spolehlivá antikoncepce je indikována i tam, kde se v anamnéze vyskytla neplodnost, pokud nebyla způsobena hysterektomií nebo bilaterální ooforektomií.
  8. Během studie a po dobu 3 měsíců po podání poslední dávky daratumumabu musí ženy souhlasit, že nebudou darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) pro účely asistované reprodukce.
  9. Muž, který je sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku a neprodělal vasektomii, musí souhlasit s použitím bariérové ​​metody antikoncepce, např. buď kondom se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem nebo partner s okluzivním kloboučkem (bránice nebo cervikální kloboučky) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem během a až 3 měsíce po vysazení daratumumabu. Všichni muži nesmí darovat sperma během studie a 3 měsíce po ukončení léčby daratumumabem.
  10. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči během 14 dnů před 1. cyklem dne 1. Požadavky během léčebné fáze naleznete v Časovém plánu a Plánu akcí.
  11. Každý subjekt musí podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF), který uvádí, že rozumí účelu postupů požadovaných pro studii a je ochoten se studie zúčastnit. Subjekty musí být ochotné a schopné dodržovat zákazy a omezení uvedené v tomto protokolu, jak je uvedeno v ICF.

Kritéria vyloučení:

Jakýkoli potenciální subjekt, který splní kterékoli z následujících kritérií, bude vyloučen z účasti ve studii:

1. Předchozí léčba AL amyloidózy nebo mnohočetného myelomu s výjimkou 160 mg dexametazonu (nebo ekvivalentního steroidu) před cyklem 1, den 1
2. Předchozí nebo současná diagnóza symptomatického mnohočetného myelomu včetně přítomnosti lytického onemocnění kostí, plazmocytomů, ≥ 60 % plazmatických buněk v kostní dřeni a/nebo hyperkalcémie.

3. Důkazy o významných kardiovaskulárních stavech, jak je uvedeno níže:

   1. Klasifikace srdečního selhání podle New York Heart Association (NYHA), stadia IIIB nebo IV
   2. Srdeční selhání, které je podle názoru zkoušejícího na podkladě ischemické choroby srdeční (např. předchozí infarkt myokardu s dokumentovanou anamnézou elevace srdečních enzymů a změn na elektrokardiogramu (EKG)) nebo nekorigovaného onemocnění chlopní, a nikoli v důsledku AL amyloidní kardiomyopatie
   3. Hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris nebo infarkt myokardu nebo perkutánní srdeční intervence s nedávným stentem nebo bypassem koronární tepny, to vše během 6 měsíců před první dávkou
   4. Jedinci s anamnézou setrvalé ventrikulární tachykardie nebo přerušené ventrikulární fibrilace nebo s anamnézou atrioventrikulární (AV) nodální nebo sinoatriální (SA) uzlové dysfunkce, pro kterou je indikován kardiostimulátor/ICD, ale nebude umístěn (jedinci, kteří mají kardiostimulátor/ ICD jsou ve studii povoleny)
   5. Screeningové 12svodové EKG ukazující základní interval QT korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) >500 ms. Subjekty, které mají kardiostimulátor, mohou být zahrnuty bez ohledu na vypočítaný interval QTc.
   6. Systolický krevní tlak vleže 20 mmHg navzdory lékařské kontrole (např. midodrin, fludrokortizony) při absenci objemové deplece
4. Subjekty, které plánují podstoupit transplantaci kmenových buněk během prvních 6 cyklů protokolární terapie, jsou vyloučeny. Odběr kmenových buněk během prvních 6 cyklů protokolární terapie je povolen

5. Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu než AL, kromě:

   1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění po dobu ≥ 24 měsíců před cyklem 1 Den 1
   2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
   3. Adekvátně léčený karcinom in situ (např. cervikální, prsní) bez známek onemocnění
6. Subjekt má známou chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) s nuceným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1).
7. Subjekt má v posledních 2 letech známé středně těžké nebo těžké perzistující astma nebo má v současnosti nekontrolované astma jakékoli klasifikace. (Všimněte si, že subjekty, které v současné době mají kontrolované intermitentní astma nebo kontrolované mírné perzistující astma, jsou ve studii povoleny).
8. Je známo, že subjekt je séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV). Způsobilí jsou HIV pozitivní jedinci, kteří jsou stabilní na vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART) bez oportunních infekcí během posledních 6 měsíců.

9. Známé předměty:

   1. Séropozitivní na hepatitidu B (definovaná pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]). Subjekty s vyřešenou infekcí (tj. subjekty, které jsou HBsAg negativní, ale pozitivní na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [antiHBc] a/nebo protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B [antiHBs]) musí být vyšetřeny pomocí polymerázové řetězové reakce v reálném čase (PCR) měření hladin DNA viru hepatitidy B (HBV). Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni. VÝJIMKA: Subjekty se sérologickými nálezy naznačujícími očkování proti HBV (pozitivita antiHBs jako jediný sérologický marker) A se známou anamnézou předchozího očkování proti HBV nemusí být testovány na HBV DNA pomocí PCR.
   2. Séropozitivní na hepatitidu C (s výjimkou setrvalé virologické odpovědi [SVR], definované jako avirémie alespoň 12 týdnů po dokončení antivirové terapie).
10. Subjekt má jakýkoli souběžný zdravotní stav nebo onemocnění (např. aktivní systémová infekce), které pravděpodobně interferují s postupy nebo výsledky studie, nebo které by podle názoru zkoušejícího představovaly riziko pro účast v této studii.
11. Jakákoli forma non-AL amyloidózy včetně amyloidózy divokého typu nebo mutované (ATTR) amyloidózy.
12. Subjekt má známou alergii, přecitlivělost nebo intoleranci na monoklonální protilátky nebo lidské proteiny nebo jejich pomocné látky (viz brožura pro zkoušejícího) nebo známou citlivost na produkty pocházející ze savců.
13. Je známo nebo je u subjektu podezření, že není schopen dodržovat protokol studie (např. kvůli alkoholismu, drogové závislosti nebo psychické poruše) nebo má subjekt jakýkoli stav, pro který by podle názoru zkoušejícího nebyla účast na nejlepší zájem subjektu (např. ohrozit jeho pohodu) nebo to může zabránit, omezit nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení.
14. Subjektem je žena, která je těhotná nebo kojí nebo plánuje otěhotnět během zařazení do této studie nebo do 3 měsíců po vysazení daratumumabu.
15. Subjekt dostal testovaný lék (včetně testovaných vakcín) nebo použil invazivní testovaný zdravotnický prostředek během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1.
16. Subjekt měl velký chirurgický zákrok během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1, nebo se plně nezotaví z chirurgického zákroku, nebo má operaci naplánovanou během doby, kdy se očekává, že se subjekt zúčastní studie, nebo během 2 týdnů po poslední dávce podávání studovaného léku. Poznámka: Zúčastnit se mohou subjekty s plánovanými chirurgickými zákroky, které mají být provedeny v lokální anestezii.