Tutkimus daratumumabimonoterapiasta aiemmin hoitamattomilla potilailla, joilla on vaiheen 3B kevytketju (AL) amyloidoosi

Sisällyttämiskriteerit:

• TÄRKEIMMÄT SISÄLTÖPERUSTEET

  1. 18 vuotta täyttäneet miehet tai naiset.

  2. AL-tyypin amyloidoosin diagnoosi perustuu:

     1. Amyloidoosin histopatologinen diagnoosi, joka perustuu vihreän kaksinkertaisen heijastavan materiaalin havaitsemiseen immunohistokemian ja polarisoivan valomikroskopian avulla Kongon punaisella värjätyistä kudosnäytteistä (luuydintä lukuun ottamatta) tai ominaiseen elektronimikroskopian ulkonäköön

        Huomioitavaa tietyissä populaatioissa, joissa voi kohdata muun tyyppistä amyloidoosia:

        • Yli 70-vuotiaille miehille, joilla on vain sydänkohtaus, ja afrikkalaissyntyiset (mustat), massaspektrometria, immunoelektronimikroskooppi tai muu immunohistokemiaan perustuva AL-amyloidin tyypitys kudosbiopsiassa tai negatiivinen luutuike Tc99m-PYP:tä tai -DPD:tä suositellaan muiden amyloidoosityyppien, kuten ikään liittyvän amyloidoosin ja/tai perinnöllisen amyloidoosin (ATTR-mutaatio) poissulkemiseksi JA

     2. Mitattavissa oleva amyloidisen kevyen ketjun amyloidoosisairaus, joka määritellään vähintään JOKALLA seuraavista:

        • seerumin monoklonaalinen proteiini ≥0,5 g/dl proteiinielektroforeesilla (rutiini seerumiproteiinielektroforeesi ja immunofiksaatio paikallisessa laboratoriossa),
        • seerumivapaa kevytketju (FLC) ≥ 2,0 mg/dL (20 mg/l) epänormaalilla kappa:lambda-suhteella tai ero mukana olevien ja osallistumattomien vapaiden kevytketjujen välillä (dFLC) ≥ 2 mg/dL (20 mg/l). Seerumittomat kevytketjut (FLC:t) mitataan Freelite-määrityksellä keskuslaboratoriossa
        • Huomautus: Virtsalla mitattava sairaus Bence-Jones Proteinuria ei riitä tutkimukseen ilmoittautumiseen.

        JA

     3. AL-amyloidoosin aiheuttama sydämen osallistuminen konsensusohjeiden mukaan
  3. Mayon vaiheen 3B tauti, joka määritellään sekä A. kohonneeksi sydämen troponiiniksi (hsTnT > 54 pg/ml) että B. kohonneeksi NT-proBNP:ksi ≥ 8500 pg/ml
  4. Kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden oireiden tulee olla optimaalisesti hoidettuja ja kliinisesti stabiileja ilman sydän- ja verisuonisairauksiin liittyviä sairaalahoitoja 2 viikon aikana ennen syklin 1 päivää 1 päätutkijan arvioiden mukaan. [Katso myös poissulkemiskriteerit 3]
  5. East Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0, 1, 2 tai 3

  6. Tutkittavalla on oltava hoitoa edeltävät kliiniset laboratorioarvot, jotka täyttävät seuraavat kriteerit seulontavaiheen aikana:

     1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,0 ​​× 109/l;
     2. Hemoglobiinitaso ≥8,0 g/dl (≥5 mmol/l)
     3. Verihiutaleiden määrä ≥75 × 109/l; verihiutaleiden siirtoja EI voida hyväksyä
     4. alaniiniaminotransferaasitaso (ALT) ≤2,5 x normaalin yläraja (ULN);
     5. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x ULN
     6. Kokonaisbilirubiinitaso ≤ 1,5 × ULN, paitsi henkilöillä, joilla on aiemmin ollut Gilbertin oireyhtymä, jolloin suora bilirubiini ≤ 2 × ULN
     7. Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) ≥20 ml/min; Huomaa, että eGFR mitataan CKD-EPI-yhtälön avulla
  7. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on sitouduttava joko pidättymään jatkuvasti heteroseksuaalisesta yhdynnästä (jos tämä on koehenkilön suosima ja tavallinen elämäntapa) tai käyttämään kahta luotettavaa ehkäisymenetelmää samanaikaisesti. Tämä sisältää yhden erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän (munanjohtimen sidonta, kohdunsisäinen laite, hormonaalinen [ehkäisypillerit, injektiot, hormonaaliset laastarit, emättimen renkaat tai implantit] tai kumppanin vasektomia) ja yhden tehokkaan muun ehkäisymenetelmän (miesten lateksi tai synteettinen kondomi, pallea, tai kohdunkaulan korkki). Ehkäisy on aloitettava ennen annoksen ottamista ja sitä on jatkettava 1 vuoden syklofosfamidihoidon lopettamisen jälkeen tai 3 kuukautta daratumumabihoidon lopettamisen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi. Luotettava ehkäisy on tarkoitettu myös silloin, kun on ollut lapsettomuutta, ellei se johdu kohdun tai molemminpuolisen munasarjan poistoleikkauksesta.
  8. Naispuolisten koehenkilöiden on tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen daratumumabiannoksen saamisen jälkeen suostuttava olemaan luovuttamatta munasoluja (munasoluja, munasoluja) avusteiseen lisääntymiseen.
  9. Miehen, joka on seksuaalisesti aktiivinen hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa ja jolle ei ole tehty vasektomiaa, tulee suostua käyttämään ehkäisymenetelmää, esim. joko kondomi, jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/peräpuikkoa tai kumppani, jossa on okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki) ja siittiöitä tuhoava vaahto/geeli/kalvo/voide/peräpuikko daratumumabihoidon lopettamisen aikana ja enintään 3 kuukautta sen jälkeen. Kaikki miehet eivät saa luovuttaa siittiöitä tutkimuksen aikana ja 3 kuukauteen daratumumabihoidon lopettamisen jälkeen.
  10. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumi- tai virtsaraskaustesti 14 päivän kuluessa ennen sykliä 1 päivää 1. Katso hoitovaiheen vaatimukset aika- ja tapahtumaaikataulusta.
  11. Jokaisen koehenkilön on allekirjoitettava tietoinen suostumuslomake (ICF), jossa hän osoittaa ymmärtävänsä tutkimuksessa vaadittavien toimenpiteiden tarkoituksen ja olevansa valmis osallistumaan tutkimukseen. Tutkittavien on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan tässä protokollassa määriteltyjä kieltoja ja rajoituksia, joihin viitataan ICF:ssä.

Poissulkemiskriteerit:

Kaikki mahdolliset tutkittavat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimukseen osallistumisesta:

1. AL-amyloidoosin tai multippelin myelooman aiempi hoito, paitsi 160 mg deksametasonia (tai vastaavaa steroidia) ennen sykliä 1, päivä 1
2. Aikaisempi tai nykyinen oireisen multippeli myelooman diagnoosi, mukaan lukien lyyttinen luusairaus, plasmasytoomat, ≥ 60 % plasmasoluja luuytimessä ja/tai hyperkalsemia.

3. Todisteet merkittävistä sydän- ja verisuonisairauksista, kuten alla on määritelty:

   1. New York Heart Associationin (NYHA) sydämen vajaatoiminnan luokitus, vaiheet IIIB tai IV
   2. Sydämen vajaatoiminta, joka tutkijan mielestä johtuu iskeemisestä sydänsairaudesta (esim. aiempi sydäninfarkti, jossa on dokumentoitu sydänentsyymien nousu ja EKG-muutoksia) tai korjaamaton läppäsairaus, eikä se johdu AL-amyloidikardiomyopatiasta
   3. Sairaalahoito epästabiilin angina pectoriksen tai sydäninfarktin vuoksi tai perkutaanisen sydämen interventio äskettäin tehdyn stentin tai sepelvaltimon ohitusleikkauksen vuoksi, kaikki 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta
   4. Potilaat, joilla on ollut pitkäkestoista kammiotakykardiaa tai keskeytynyttä kammiovärinää tai joilla on atrioventrikulaarinen (AV) solmuke tai sinoatriaalinen (SA) solmuhäiriö, johon sydämentahdistin/ICD on aiheellinen, mutta jota ei sijoiteta (potilaat, joilla on sydämentahdistin/ ICD ovat sallittuja tutkimuksessa)
   5. Seulonta 12-kytkentäinen EKG, joka näyttää lähtötason QT-ajan Friderician kaavalla korjattuna (QTcF) >500 ms. Koehenkilöt, joilla on sydämentahdistin, voidaan ottaa mukaan lasketusta QTc-välistä riippumatta.
   6. Systolinen verenpaine makuulla 20 mmHg lääkehoidosta huolimatta (esim. midodriini, fludrokortisonit) ilman tilavuuden vähenemistä
4. Koehenkilöt, jotka suunnittelevat kantasolusiirtoa ensimmäisten kuuden protokollahoitojakson aikana, eivät kuulu tähän. Kantasolujen kerääminen protokollahoidon ensimmäisten kuuden syklin aikana on sallittua

5. Diagnosoitu tai hoidettu muu pahanlaatuinen kasvain kuin AL, paitsi:

   1. Pahanlaatuisuus, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥ 24 kuukautta ennen kiertoa 1 Päivä 1
   2. Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
   3. Riittävästi hoidettu karsinooma in situ (esim. kohdunkaulan, rintojen) ilman merkkejä sairaudesta
6. Koehenkilöllä on krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), jonka uloshengitystilavuus on 1 sekunnissa (FEV1)
7. Potilaalla on ollut keskivaikea tai vaikea jatkuva astma viimeisen 2 vuoden aikana tai hänellä on tällä hetkellä hallitsematon astma. (Huomaa, että tutkimukseen sallitaan henkilöt, joilla on tällä hetkellä hallinnassa oleva ajoittainen astma tai lievä jatkuva astma).
8. Kohteen tiedetään olevan seropositiivinen ihmisen immuunikatovirukselle (HIV). HIV-positiiviset henkilöt, jotka ovat vakaasti saaneet erittäin aktiivista antiretroviraalista hoitoa (HAART) ja joilla ei ole ollut opportunistisia infektioita viimeisen 6 kuukauden aikana, ovat kelpoisia.

9. Aiheet, joiden tiedetään olevan:

   1. Seropositiivinen hepatiitti B:lle (määritelty hepatiitti B:n pinta-antigeenin [HBsAg] positiivisen testin perusteella). Potilaat, joilla on ratkaistu infektio (eli henkilöt, jotka ovat HBsAg-negatiivisia, mutta positiivisia vasta-aineille hepatiitti B:n ydinantigeenille [antiHBc] ja/tai hepatiitti B:n pinta-antigeenin vasta-aineille [antiHBs]), on seulottava käyttämällä reaaliaikaista polymeraasiketjureaktiota (PCR). hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA-tasojen mittaaminen. Ne, jotka ovat PCR-positiivisia, suljetaan pois. POIKKEUS: Potilaiden, joilla on serologisia löydöksiä, jotka viittaavat HBV-rokotteeseen (antiHBs-positiivisuus ainoana serologisena merkkiaineena) JA joilla on tiedossa aikaisempi HBV-rokotus, ei tarvitse testata HBV-DNA:ta PCR:llä.
   2. Seropositiivinen hepatiitti C:lle (paitsi jatkuva virologinen vaste [SVR], joka määritellään aviremiaksi vähintään 12 viikkoa antiviraalisen hoidon päättymisen jälkeen).
10. Tutkittavalla on jokin samanaikainen lääketieteellinen tila tai sairaus (esim. aktiivinen systeeminen infektio), joka todennäköisesti häiritsee tutkimusmenetelmiä tai -tuloksia tai joka tutkijan mielestä muodostaisi vaaran osallistumiselle tähän tutkimukseen.
11. Mikä tahansa ei-AL-amyloidoosin muoto, mukaan lukien villityyppinen tai mutatoitunut (ATTR) amyloidoosi.
12. Potilaalla on tunnettu allergia, yliherkkyys tai intoleranssi monoklonaalisille vasta-aineille tai ihmisen proteiineille tai niiden apuaineille (katso tutkijan esite) tai tunnettu herkkyys nisäkäsperäisille tuotteille.
13. Tutkittavan tiedetään tai epäillään, ettei hän pysty noudattamaan tutkimusprotokollaa (esim. alkoholismin, huumeriippuvuuden tai psykologisen häiriön vuoksi) tai koehenkilöllä on jokin sairaus, johon osallistuminen ei tutkijan näkemyksen mukaan olisi tutkittavan edun mukaista (esim. vaarantaa hänen hyvinvointinsa) tai joka voi estää, rajoittaa tai hämmentää protokollakohtaisia ​​arviointeja.
14. Kohde on nainen, joka on raskaana tai imettää tai suunnittelee raskautta osallistuessaan tähän tutkimukseen tai kolmen kuukauden sisällä daratumumabihoidon lopettamisesta.
15. Kohde on saanut tutkimuslääkettä (mukaan lukien tutkimusrokotteet) tai käyttänyt invasiivista tutkimuslääketieteellistä laitetta 4 viikon aikana ennen sykliä 1, päivää 1.
16. Koehenkilölle on tehty suuri leikkaus 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1, tai hän ei ole täysin toipunut leikkauksesta tai hänelle on suunniteltu leikkaus sinä aikana, jona koehenkilön odotetaan osallistuvan tutkimukseen tai 2 viikon sisällä viimeisen annoksen ottamisesta. tutkia lääkkeiden hallintoa. Huomautus: Osallistujat voivat osallistua, joille on suunniteltu leikkaustoimenpiteitä paikallispuudutuksessa.