Исследование монотерапии даратумумабом у ранее не леченных пациентов с амилоидозом легких цепей (AL) стадии 3B

Критерии включения:

• ОСНОВНЫЕ КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

  1. Мужчины или женщины от 18 лет и старше.

  2. Диагностика амилоидоза типа AL на основании:

     1. Гистопатологический диагноз амилоидоза основан на обнаружении с помощью иммуногистохимии и микроскопии в поляризационном свете зеленого двулучепреломляющего материала в образцах тканей, окрашенных конго красным (за исключением костного мозга), или характерных признаков электронной микроскопии.

        Соображения для конкретных групп населения, где могут встречаться другие типы амилоидоза:

        • Для лиц мужского пола старше 70 лет с поражением только сердца и лиц африканского происхождения (чернокожие субъекты) масс-спектрометрия, иммуноэлектронная микроскопия или другое иммуногистохимическое типирование амилоида AL в биопсии ткани или отрицательная сцинтиграфия костей с Tc99m-PYP или -DPD рекомендуется для исключения других типов амилоидоза, таких как возрастной амилоидоз и/или наследственный амилоидоз (мутация ATTR) И

     2. Поддающееся измерению заболевание амилоидоз легких цепей амилоида, определяемое как минимум ОДНИМ из следующих признаков:

        • моноклональный белок сыворотки ≥0,5 г/дл с помощью электрофореза белков (обычный электрофорез белков сыворотки и иммунофиксация, проводимые в местной лаборатории),
        • свободные легкие цепи (СЛЦ) в сыворотке ≥2,0 мг/дл (20 мг/л) с аномальным соотношением каппа:лямбда или разница между вовлеченными и невовлеченными свободными легкими цепями (дСЛЦ) ≥2 мг/дл (20 мг/л). Свободные от сыворотки легкие цепи (FLC) будут измеряться с помощью анализа Freelite в центральной лаборатории.
        • Примечание. Измеряемое заболевание с помощью протеинурии Бенс-Джонса в моче недостаточно для включения в исследование.

        И

     3. Поражение сердца при AL-амилоидозе в соответствии с согласованными рекомендациями
  3. Болезнь Мейо, стадия 3B, определяемая как A. повышением сердечного тропонина (hsTnT > 54 пг/мл), так и B. повышением NT-proBNP ≥ 8500 пг/мл.
  4. Для субъектов с застойной сердечной недостаточностью симптомы должны быть оптимально управляемы и клинически стабильны без госпитализаций, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в течение 2 недель до цикла 1, день 1, по оценке главного исследователя. [См. также критерии исключения 3]
  5. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности (PS) 0, 1, 2 или 3

  6. Субъект должен иметь клинические лабораторные показатели до лечения, соответствующие следующим критериям на этапе скрининга:

     1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0 ​​× 109/л;
     2. Уровень гемоглобина ≥8,0 г/дл (≥5 ммоль/л)
     3. Количество тромбоцитов ≥75 × 109/л; переливание тромбоцитов НЕ приемлемо
     4. Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≤2,5 x верхняя граница нормы (ВГН);
     5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 x ВГН
     6. Уровень общего билирубина ≤1,5 ​​× ВГН, за исключением лиц с синдромом Жильбера в анамнезе, в этом случае прямой билирубин ≤ 2 × ВГН
     7. расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥20 мл/мин; Обратите внимание, что рСКФ измеряется с помощью уравнения CKD-EPI.
  7. Женщины детородного возраста должны взять на себя обязательство либо постоянно воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов (если это предпочтительный и обычный образ жизни субъекта), либо одновременно использовать 2 метода надежного контроля над рождаемостью. Сюда входит одна высокоэффективная форма контрацепции (перевязка маточных труб, внутриматочная спираль, гормональные [противозачаточные таблетки, инъекции, гормональные пластыри, вагинальные кольца или имплантаты] или вазэктомия партнера) и один дополнительный эффективный метод контрацепции (мужской латексный или синтетический презерватив, диафрагма, или цервикальный колпачок). Контрацепцию следует начинать до введения дозы и продолжать в течение 1 года после прекращения приема циклофосфамида или в течение 3 месяцев после прекращения приема даратумумаба, в зависимости от того, что дольше. Надежная контрацепция показана даже при бесплодии в анамнезе, за исключением случаев гистерэктомии или двусторонней овариэктомии.
  8. Во время исследования и в течение 3 месяцев после получения последней дозы даратумумаба субъекты женского пола должны согласиться не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) для целей вспомогательной репродукции.
  9. Мужчина, ведущий половую жизнь с женщиной детородного возраста и не перенесший вазэктомию, должен согласиться на использование барьерного метода контроля над рождаемостью, т.е. либо презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием, либо партнер с окклюзионным колпачком (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием во время и в течение 3 месяцев после прекращения приема даратумумаба. Всем мужчинам запрещается сдавать сперму во время исследования и в течение 3 месяцев после прекращения приема даратумумаба.
  10. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 14 дней до первого дня цикла 1. Информацию о требованиях на этапе лечения см. в разделе «Время и расписание мероприятий».
  11. Каждый субъект должен подписать форму информированного согласия (ICF), указывающую, что он или она понимает цель процедур, необходимых для исследования, и готов участвовать в исследовании. Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запреты и ограничения, указанные в этом протоколе, как указано в МКФ.

Критерий исключения:

Любой потенциальный субъект, отвечающий любому из следующих критериев, будет исключен из участия в исследовании:

1. Предварительная терапия AL-амилоидоза или множественной миеломы, за исключением 160 мг дексаметазона (или эквивалентного стероида) до цикла 1, день 1.
2. Предыдущий или текущий диагноз симптоматической множественной миеломы, включая наличие литической болезни костей, плазмоцитомы, ≥ 60% плазматических клеток в костном мозге и/или гиперкальциемии.

3. Доказательства серьезных сердечно-сосудистых заболеваний, как указано ниже:

   1. Классификация сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), стадии IIIB или IV
   2. Сердечная недостаточность, которая, по мнению исследователя, связана с ишемической болезнью сердца (например, перенесенный ранее инфаркт миокарда с документально подтвержденным повышением активности сердечных ферментов и изменениями на электрокардиограмме (ЭКГ)) или нескорректированным клапанным пороком, а не вследствие AL-амилоидной кардиомиопатии
   3. Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда, чрескожное вмешательство на сердце с недавним стентированием или аортокоронарное шунтирование в течение 6 месяцев до первой дозы
   4. Субъекты с устойчивой желудочковой тахикардией или прерванной фибрилляцией желудочков в анамнезе или с дисфункцией атриовентрикулярного (АВ) узла или синоатриального (СА) узла в анамнезе, которым показан кардиостимулятор/ИКД, но не будет установлен (субъекты, у которых есть кардиостимулятор/ ИКД разрешены в исследовании)
   5. Скрининговая ЭКГ в 12 отведениях, показывающая базовый интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF)> 500 мс. Субъекты с кардиостимулятором могут быть включены независимо от рассчитанного интервала QTc.
   6. Систолическое артериальное давление в положении лежа 20 мм рт. ст., несмотря на медикаментозное лечение (например, мидодрин, флудрокортизон) при отсутствии обезвоживания
4. Субъекты, планирующие пройти трансплантацию стволовых клеток в течение первых 6 циклов протокольной терапии, исключаются. Сбор стволовых клеток в течение первых 6 циклов протокольной терапии разрешен.

5. Диагноз или лечение по поводу злокачественных новообразований, отличных от AL, за исключением:

   1. Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения, при отсутствии известного активного заболевания в течение ≥24 месяцев до цикла 1, день 1
   2. Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
   3. Адекватно пролеченная карцинома in situ (например, шейки матки, молочной железы) без признаков заболевания
6. Субъект страдает хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1).
7. Субъект страдал персистирующей астмой средней или тяжелой степени в течение последних 2 лет или в настоящее время страдает неконтролируемой астмой любой классификации. (Обратите внимание, что в исследование допускаются субъекты, которые в настоящее время имеют контролируемую интермиттирующую астму или контролируемую легкую персистирующую астму).
8. Известно, что субъект является серопозитивным в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Подходят ВИЧ-положительные субъекты со стабильным состоянием на высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) и отсутствием оппортунистических инфекций в течение последних 6 месяцев.

9. Известные субъекты:

   1. Серопозитивный на гепатит В (определяется положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]). Субъекты с разрешившейся инфекцией (т. е. субъекты с отрицательным HBsAg, но положительным на антитела к коровому антигену гепатита В [antiHBc] и/или антитела к поверхностному антигену гепатита В [antiHBs]) должны пройти скрининг с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени. измерение уровней ДНК вируса гепатита В (HBV). Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены. ИСКЛЮЧЕНИЕ: Субъекты с серологическими данными, свидетельствующими о вакцинации против ВГВ (положительные результаты на анти-HBs как единственный серологический маркер) И известным анамнезом предшествующей вакцинации против ВГВ, не нуждаются в тестировании на ДНК ВГВ с помощью ПЦР.
   2. Серопозитивный на гепатит С (за исключением случаев устойчивого вирусологического ответа [УВО], определяемого как авиремия по крайней мере через 12 недель после завершения противовирусной терапии).
10. У субъекта есть какое-либо сопутствующее заболевание или заболевание (например, активная системная инфекция), которое может помешать процедурам или результатам исследования или которое, по мнению исследователя, может представлять опасность для участия в этом исследовании.
11. Любая форма не-AL-амилоидоза, включая амилоидоз дикого типа или мутантный (ATTR).
12. Субъект имеет известные аллергии, гиперчувствительность или непереносимость моноклональных антител или белков человека или их вспомогательных веществ (см. Брошюру исследователя) или известную чувствительность к продуктам, полученным от млекопитающих.
13. Известно или подозревается субъект в неспособности соблюдать протокол исследования (например, из-за алкоголизма, наркотической зависимости или психологического расстройства) или у субъекта есть какое-либо состояние, при котором, по мнению исследователя, участие было бы нецелесообразным. наилучшие интересы субъекта (например, поставить под угрозу его благополучие) или которые могут предотвратить, ограничить или запутать оценки, указанные в протоколе.
14. Субъектом является женщина, которая беременна, кормит грудью или планирует забеременеть во время участия в этом исследовании или в течение 3 месяцев после прекращения приема даратумумаба.
15. Субъект получил исследуемый препарат (включая исследуемые вакцины) или использовал инвазивное исследуемое медицинское устройство в течение 4 недель до цикла 1, день 1.
16. Субъект перенес серьезную операцию в течение 2 недель до цикла 1, день 1, или не полностью восстановится после операции, или операция запланирована на время, когда субъект, как ожидается, будет участвовать в исследовании, или в течение 2 недель после последней дозы изучить введение лекарств. Примечание: могут участвовать субъекты с запланированными хирургическими процедурами, которые будут проводиться под местной анестезией.