Un estudio de monoterapia con daratumumab en pacientes sin tratamiento previo con amiloidosis de cadena ligera (AL) en estadio 3B

Criterios de inclusión:

• CRITERIOS CLAVE DE INCLUSIÓN

  1. Hombres o mujeres mayores de 18 años.

  2. Diagnóstico de amiloidosis, tipo AL, basado en:

     1. Diagnóstico histopatológico de amiloidosis basado en la detección por inmunohistoquímica y microscopía de luz polarizada de material verde birrefringente en especímenes de tejido teñidos con Rojo Congo (excluyendo la médula ósea) o aspecto característico de microscopía electrónica

        Consideraciones para poblaciones específicas donde se pueden encontrar otros tipos de amiloidosis:

        • Para sujetos masculinos mayores de 70 años que solo tienen compromiso cardíaco y sujetos de ascendencia africana (sujetos negros), espectrometría de masas, microscopía inmunoelectrónica u otra tipificación inmunohistoquímica de amiloide AL en una biopsia de tejido o una gammagrafía ósea negativa con Se recomienda Tc99m-PYP o -DPD para descartar otros tipos de amiloidosis, como la amiloidosis relacionada con la edad y/o la amiloidosis hereditaria (mutación ATTR) Y

     2. Enfermedad medible de amiloidosis de cadena ligera de amiloide definida por al menos UNO de los siguientes:

        • proteína monoclonal sérica ≥0,5 g/dl por electroforesis de proteínas (electroforesis e inmunofijación de proteínas séricas de rutina realizadas en el laboratorio local),
        • cadena ligera libre (FLC) en suero ≥2,0 mg/dL (20 mg/L) con una relación kappa:lambda anormal o la diferencia entre las cadenas ligeras libres (dFLC) involucradas y no involucradas ≥2 mg/dL (20 mg/L). Las cadenas ligeras libres (FLC) en suero se medirán mediante el ensayo Freelite en un laboratorio central
        • Nota: La enfermedad medible por proteinuria de Bence-Jones en orina no es suficiente para la inscripción en el estudio.

        Y

     3. Afectación cardiaca por amiloidosis AL según guías de consenso
  3. Enfermedad en estadio 3B de Mayo, definida como A. aumento de la troponina cardíaca (hsTnT > 54 pg/ml) Y B. aumento de NT-proBNP ≥ 8500 pg/ml
  4. Para los sujetos con insuficiencia cardíaca congestiva, los síntomas deben manejarse de manera óptima y ser clínicamente estables sin hospitalizaciones relacionadas con problemas cardiovasculares dentro de las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1, según lo evalúe el investigador principal. [Ver también criterio de exclusión 3]
  5. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1, 2 o 3

  6. El sujeto debe tener valores de laboratorio clínico previos al tratamiento que cumplan con los siguientes criterios durante la fase de selección:

     1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 ​​× 109/L;
     2. Nivel de hemoglobina ≥8,0 g/dL (≥5 mmol/L)
     3. Recuento de plaquetas ≥75 × 109/L; las transfusiones de plaquetas NO son aceptables
     4. Nivel de alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 x el límite superior normal (ULN);
     5. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 x LSN
     6. Nivel de bilirrubina total ≤1,5 ​​× ULN, excepto para sujetos con antecedentes de síndrome de Gilbert, en cuyo caso bilirrubina directa ≤ 2 × ULN
     7. Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) ≥20 ml/min; Tenga en cuenta que la eGFR se mide utilizando la ecuación CKD-EPI
  7. Las mujeres en edad fértil deben comprometerse a abstenerse continuamente de tener relaciones sexuales heterosexuales (si este es el estilo de vida preferido y habitual del sujeto) o usar 2 métodos anticonceptivos confiables simultáneamente. Esto incluye una forma altamente efectiva de anticoncepción (ligadura de trompas, dispositivo intrauterino, hormonales [píldoras anticonceptivas, inyecciones, parches hormonales, anillos o implantes vaginales] o vasectomía de la pareja) y un método anticonceptivo efectivo adicional (condón masculino de látex o sintético, diafragma, o capuchón cervical). La anticoncepción debe comenzar antes de la dosificación y continuar durante 1 año después de la interrupción de ciclofosfamida o 3 meses después de la interrupción de daratumumab, lo que sea más largo. La anticoncepción confiable está indicada incluso cuando ha habido antecedentes de infertilidad, a menos que se deba a histerectomía u ovariectomía bilateral.
  8. Durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la recepción de la última dosis de daratumumab, las mujeres deben comprometerse a no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción asistida.
  9. Un hombre que sea sexualmente activo con una mujer en edad fértil y que no haya tenido una vasectomía debe aceptar usar un método anticonceptivo de barrera, p. ya sea condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida o pareja con capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida durante y hasta 3 meses después de la suspensión de daratumumab. Todos los hombres no deben donar esperma durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la interrupción de daratumumab.
  10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 14 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1. Para conocer los requisitos durante la Fase de tratamiento, consulte el Cronograma de tiempo y eventos.
  11. Cada sujeto debe firmar un formulario de consentimiento informado (ICF) indicando que él o ella entiende el propósito de los procedimientos requeridos para el estudio y está dispuesto a participar en el estudio. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de adherirse a las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo, como se hace referencia en el ICF.

Criterio de exclusión:

Cualquier sujeto potencial que cumpla con alguno de los siguientes criterios será excluido de participar en el estudio:

1. Terapia previa para amiloidosis AL o mieloma múltiple con la excepción de 160 mg de dexametasona (o esteroide equivalente) antes del Día 1 del Ciclo 1
2. Diagnóstico anterior o actual de mieloma múltiple sintomático, incluida la presencia de enfermedad ósea lítica, plasmocitomas, ≥ 60 % de células plasmáticas en la médula ósea y/o hipercalcemia.

3. Evidencia de condiciones cardiovasculares significativas como se especifica a continuación:

   1. Clasificación de insuficiencia cardíaca de la New York Heart Association (NYHA), estadios IIIB o IV
   2. Insuficiencia cardíaca que, en opinión del investigador, se deba a una cardiopatía isquémica (p. ej., infarto de miocardio previo con antecedentes documentados de elevación de enzimas cardíacas y cambios en el electrocardiograma (ECG)) o enfermedad valvular no corregida, y no debida a una miocardiopatía amiloide AL
   3. Hospitalización por angina inestable o infarto de miocardio, o intervención cardíaca percutánea con stent reciente o injerto de derivación de arteria coronaria, todo dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis
   4. Sujetos con antecedentes de taquicardia ventricular sostenida o fibrilación ventricular abortada o con antecedentes de disfunción del nódulo auriculoventricular (AV) o del nódulo sinoauricular (SA) para los que está indicado un marcapasos/DCI pero no se colocará (sujetos que tienen un marcapasos/ DAI están permitidos en el estudio)
   5. ECG de detección de 12 derivaciones que muestra un intervalo QT inicial corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) >500 mseg. Los sujetos que tienen marcapasos pueden incluirse independientemente del intervalo QTc calculado.
   6. Presión arterial sistólica en decúbito supino de 20 mmHg a pesar del tratamiento médico (p. midodrina, fludrocortisonas) en ausencia de hipovolemia
4. Se excluyen los sujetos que planean someterse a un trasplante de células madre durante los primeros 6 ciclos de la terapia del protocolo. Se permite la recolección de células madre durante los primeros 6 ciclos de la terapia del protocolo.

5. Diagnosticado o tratado por malignidad que no sea AL, excepto:

   1. Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥24 meses antes del Ciclo 1 Día 1
   2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
   3. Carcinoma in situ adecuadamente tratado (p. cervical, mama) sin evidencia de enfermedad
6. El sujeto tiene enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conocida con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1)
7. El sujeto ha conocido asma persistente moderada o grave en los últimos 2 años, o actualmente tiene asma no controlada de cualquier clasificación. (Tenga en cuenta que los sujetos que actualmente tienen asma intermitente controlada o asma persistente leve controlada están permitidos en el estudio).
8. Se sabe que el sujeto es seropositivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los sujetos VIH positivos que estén estables con terapia antirretroviral altamente activa (HAART) sin infecciones oportunistas en los últimos 6 meses son elegibles.

9. Sujetos conocidos por ser:

   1. Seropositivo para la hepatitis B (definido por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]). Los sujetos con infección resuelta (es decir, sujetos que son HBsAg negativos pero positivos para anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [antiHBc] y/o anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B [antiHBs]) deben someterse a pruebas de detección mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real. medición de los niveles de ADN del virus de la hepatitis B (VHB). Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos. EXCEPCIÓN: Los sujetos con hallazgos serológicos que sugieran la vacunación contra el VHB (antiHBs positivo como único marcador serológico) Y un historial conocido de vacunación previa contra el VHB, no necesitan someterse a una prueba de ADN del VHB mediante PCR.
   2. Seropositivo para hepatitis C (excepto en el contexto de una respuesta virológica sostenida [SVR], definida como aviremia al menos 12 semanas después de completar la terapia antiviral).
10. El sujeto tiene cualquier condición médica o enfermedad concurrente (p. ej., infección sistémica activa) que probablemente interfiera con los procedimientos o resultados del estudio, o que, en opinión del investigador, constituiría un peligro para participar en este estudio.
11. Cualquier forma de amiloidosis no AL, incluida la amiloidosis de tipo salvaje o mutada (ATTR).
12. El sujeto tiene alergias conocidas, hipersensibilidad o intolerancia a anticuerpos monoclonales o proteínas humanas, o sus excipientes (consulte el Folleto del investigador), o sensibilidad conocida a productos derivados de mamíferos.
13. Se sabe o se sospecha que el sujeto no puede cumplir con el protocolo del estudio (p. ej., debido a alcoholismo, dependencia de drogas o trastorno psicológico) o el sujeto tiene alguna afección por la cual, en opinión del investigador, la participación no estaría en el mejor interés del sujeto (p. ej., comprometer su bienestar) o que podría impedir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.
14. El sujeto es una mujer que está embarazada o amamantando o planea quedar embarazada mientras está inscrita en este estudio o dentro de los 3 meses posteriores a la interrupción de daratumumab.
15. El sujeto ha recibido un fármaco en investigación (incluidas las vacunas en investigación) o ha utilizado un dispositivo médico en investigación invasivo en las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1.
16. El sujeto se sometió a una cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1, o no se habrá recuperado por completo de la cirugía, o tiene una cirugía planificada durante el tiempo que se espera que el sujeto participe en el estudio o dentro de las 2 semanas posteriores a la última dosis de estudio de administración de fármacos. Nota: podrán participar sujetos con procedimientos quirúrgicos planificados para ser realizados bajo anestesia local.