Badanie monoterapii daratumumabem u wcześniej nieleczonych pacjentów z amyloidozą łańcuchów lekkich (AL) w stadium 3B

Kryteria przyjęcia:

• KLUCZOWE KRYTERIA WŁĄCZENIA

  1. Mężczyźni lub kobiety w wieku 18 lat lub starsi.

  2. Rozpoznanie amyloidozy typu AL na podstawie:

     1. Rozpoznanie histopatologiczne amyloidozy na podstawie wykrycia metodami immunohistochemicznymi i mikroskopii w świetle polaryzacyjnym zielonego birefringentnego materiału w wycinkach tkanek wybarwionych czerwienią Kongo (z wyłączeniem szpiku kostnego) lub charakterystycznego wyglądu w mikroskopie elektronowym

        Uwagi dotyczące określonych populacji, w których można napotkać inne rodzaje amyloidozy:

        • W przypadku mężczyzn w wieku powyżej 70 lat z zajęciem wyłącznie serca oraz osób pochodzenia afrykańskiego (osoby rasy czarnej), spektrometria mas, mikroskopia immunoelektronowa lub inne oparte na immunohistochemii typowanie amyloidu AL w biopsji tkanki lub ujemny wynik scyntygrafii kości z Zaleca się stosowanie Tc99m-PYP lub -DPD w celu wykluczenia innych rodzajów amyloidozy, takich jak amyloidoza związana z wiekiem i/lub amyloidoza dziedziczna (mutacja ATTR) ORAZ

     2. Mierzalna choroba amyloidozy łańcuchów lekkich amyloidu zdefiniowana przez co najmniej JEDEN z następujących kryteriów:

        • białko monoklonalne w surowicy ≥0,5 g/dl metodą elektroforezy białek (rutynowa elektroforeza białek surowicy i immunofiksacja przeprowadzana w lokalnym laboratorium),
        • wolny łańcuch lekki (FLC) w surowicy ≥2,0 mg/dl (20 mg/l) z nieprawidłowym stosunkiem kappa:lambda lub różnica między zaangażowanymi i niezwiązanymi wolnymi łańcuchami lekkimi (dFLC) ≥2 mg/dl (20 mg/l). Wolne od surowicy łańcuchy lekkie (FLC) będą mierzone przy użyciu testu Freelite w laboratorium centralnym
        • Uwaga: Mierzalna choroba na podstawie białkomoczu moczu Bence-Jonesa nie jest wystarczająca do włączenia do badania.

        ORAZ

     3. Zajęcie serca przez amyloidozę AL zgodnie z wytycznymi konsensusu
  3. Choroba Mayo w stadium 3B, zdefiniowana zarówno jako A. zwiększone stężenie troponiny sercowej (hsTnT > 54 pg/ml) ORAZ B. zwiększone stężenie NT-proBNP ≥ 8500 pg/ml
  4. W przypadku pacjentów z zastoinową niewydolnością serca objawy powinny być optymalnie leczone i klinicznie stabilne, bez hospitalizacji związanych z układem sercowo-naczyniowym w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 1, zgodnie z oceną głównego badacza. [Zobacz także kryteria wykluczenia 3]
  5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (PS) 0, 1, 2 lub 3

  6. Uczestnik musi mieć przed leczeniem kliniczne wyniki laboratoryjne spełniające następujące kryteria podczas fazy przesiewowej:

     1. Bezwzględna liczba neutrofili ≥1,0 ​​× 109/l;
     2. Stężenie hemoglobiny ≥8,0 g/dl (≥5 mmol/l)
     3. liczba płytek krwi ≥75 × 109/l; transfuzje płytek krwi NIE są dopuszczalne
     4. poziom aminotransferazy alaninowej (ALT) ≤2,5 x górna granica normy (GGN);
     5. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤2,5 x GGN
     6. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​× ULN, z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta w wywiadzie, w którym to przypadku bilirubina bezpośrednia ≤ 2 × ULN
     7. Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥20 ml/min; Należy pamiętać, że eGFR mierzy się za pomocą równania CKD-EPI
  7. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zobowiązać się do ciągłego powstrzymywania się od heteroseksualnych stosunków seksualnych (jeśli jest to preferowany i zwyczajowy styl życia pacjentki) lub do jednoczesnego stosowania 2 niezawodnych metod antykoncepcji. Obejmuje to jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (podwiązanie jajowodów, wkładka wewnątrzmaciczna, hormonalna [tabletki antykoncepcyjne, zastrzyki, plastry hormonalne, pierścienie dopochwowe lub implanty] lub wazektomia partnera) oraz jedna dodatkowa skuteczna metoda antykoncepcji (lateksowa lub syntetyczna prezerwatywa dla mężczyzn, diafragma, lub kapturek naszyjkowy). Antykoncepcję należy rozpocząć przed podaniem dawki i kontynuować przez 1 rok po odstawieniu cyklofosfamidu lub 3 miesiące po odstawieniu daratumumabu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Niezawodna antykoncepcja jest wskazana nawet w przypadku niepłodności w wywiadzie, chyba że z powodu histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników.
  8. W trakcie badania i przez 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki daratumumabu kobiety muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) w celu rozrodu wspomaganego.
  9. Mężczyzna, który współżyje seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym i nie miał wykonanej wazektomii, musi wyrazić zgodę na stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji, np. antykoncepcji. albo prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku albo partner z kapturkiem okluzyjnym (diafragma lub kapturki naszyjkowe/pochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku podczas i do 3 miesięcy po odstawieniu daratumumabu. Wszystkim mężczyznom nie wolno oddawać nasienia podczas badania i przez 3 miesiące po odstawieniu daratumumabu.
  10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 14 dni przed 1. dniem cyklu 1. Aby zapoznać się z wymaganiami dotyczącymi fazy leczenia, zapoznaj się z Harmonogramem godzin i wydarzeń.
  11. Każdy uczestnik musi podpisać formularz świadomej zgody (ICF), wskazujący, że rozumie cel procedur wymaganych do badania i wyraża chęć udziału w badaniu. Badani muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zakazów i ograniczeń określonych w niniejszym protokole, jak określono w ICF.

Kryteria wyłączenia:

Każdy potencjalny uczestnik, który spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów, zostanie wykluczony z udziału w badaniu:

1. Wcześniejsze leczenie amyloidozy AL lub szpiczaka mnogiego, z wyjątkiem 160 mg deksametazonu (lub równoważnego steroidu) przed cyklem 1. Dzień 1.
2. Wcześniejsze lub obecne rozpoznanie objawowego szpiczaka mnogiego, w tym obecność litycznej choroby kości, plazmocytomy, ≥ 60% komórek plazmatycznych w szpiku kostnym i/lub hiperkalcemii.

3. Dowody poważnych chorób sercowo-naczyniowych, jak określono poniżej:

   1. Klasyfikacja niewydolności serca według New York Heart Association (NYHA) w stadium IIIB lub IV
   2. Niewydolność serca, która w opinii badacza wynika z choroby niedokrwiennej serca (np. przebyty zawał mięśnia sercowego z udokumentowanym zwiększeniem aktywności enzymów sercowych i zmianami w elektrokardiogramie (EKG) w wywiadzie) lub nieskorygowaną wadą zastawkową, a nie z powodu kardiomiopatii amyloidowej AL
   3. Hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego lub przezskórnej interwencji serca z niedawnym stentem lub pomostowaniem aortalno-wieńcowym, wszystkie w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki
   4. Osoby z utrzymującym się częstoskurczem komorowym lub migotaniem komór po przerwaniu w wywiadzie lub z dysfunkcją węzła przedsionkowo-komorowego (AV) lub węzła zatokowo-przedsionkowego (SA) w wywiadzie, u których wszczepienie stymulatora/ICD jest wskazane, ale nie zostanie wszczepione (pacjenci, którzy mają stymulator/ ICD są dozwolone w badaniu)
   5. Badanie przesiewowe 12-odprowadzeniowego EKG wykazujące wyjściowy odstęp QT skorygowany wzorem Fridericia (QTcF) >500 ms. Pacjenci z rozrusznikiem serca mogą być włączeni niezależnie od obliczonego odstępu QTc.
   6. Skurczowe ciśnienie krwi w pozycji leżącej 20 mmHg pomimo postępowania medycznego (np. midodryna, fludrokortyzon) przy braku utraty płynów
4. Pacjenci planujący przeszczep komórek macierzystych podczas pierwszych 6 cykli terapii protokołowej są wykluczeni. Dozwolone jest pobieranie komórek macierzystych podczas pierwszych 6 cykli protokołu terapii

5. Zdiagnozowany lub leczony z powodu nowotworu złośliwego innego niż AL, z wyjątkiem:

   1. Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby przez ≥24 miesiące przed cyklem 1 Dzień 1
   2. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
   3. Odpowiednio leczony rak in situ (np. szyjki macicy, piersi) bez oznak choroby
6. Pacjent ma rozpoznaną przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP) z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1)
7. Pacjent chorował na umiarkowaną lub ciężką uporczywą astmę w ciągu ostatnich 2 lat lub obecnie ma niekontrolowaną astmę dowolnej klasyfikacji. (Należy pamiętać, że do badania dopuszczono osoby, które obecnie mają kontrolowaną astmę przerywaną lub kontrolowaną łagodną astmę przewlekłą).
8. Wiadomo, że pacjent jest seropozytywny w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Osoby zakażone wirusem HIV, które są stabilne w trakcie wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART) bez infekcji oportunistycznych w ciągu ostatnich 6 miesięcy, kwalifikują się.

9. Przedmioty znane jako:

   1. Seropozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowany jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]). Osoby, u których zakażenie ustąpiło (tj. osoby z ujemnym wynikiem oznaczenia HBsAg, ale dodatnim na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B [antiHBc] i/lub przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [antiHBs]) muszą zostać przebadane przy użyciu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) w czasie rzeczywistym. pomiar poziomu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni. WYJĄTEK: Pacjenci z wynikami badań serologicznych sugerującymi szczepienie HBV (pozytywny wynik antyHBs jako jedyny marker serologiczny) ORAZ znana historia wcześniejszego szczepienia przeciwko HBV, nie muszą być badani pod kątem DNA HBV metodą PCR.
   2. Seropozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C (z wyjątkiem przypadku utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej [SVR], zdefiniowanej jako brak wiremii po co najmniej 12 tygodniach od zakończenia leczenia przeciwwirusowego).
10. Uczestnik cierpi na jakiekolwiek współistniejące schorzenie lub chorobę (np. aktywną infekcję ogólnoustrojową), które mogą zakłócać procedury badawcze lub wyniki, lub które w opinii badacza mogłyby stanowić zagrożenie dla udziału w tym badaniu.
11. Każda postać amyloidozy innej niż AL, w tym amyloidoza typu dzikiego lub zmutowana (ATTR).
12. Podmiot ma znane alergie, nadwrażliwość lub nietolerancję na przeciwciała monoklonalne lub ludzkie białka lub ich substancje pomocnicze (patrz Broszura Badacza) lub znaną nadwrażliwość na produkty pochodzenia ssaków.
13. Uczestnik jest znany lub podejrzewany o to, że nie jest w stanie przestrzegać protokołu badania (np. z powodu alkoholizmu, uzależnienia od narkotyków lub zaburzeń psychicznych) lub pacjent cierpi na jakikolwiek stan, w przypadku którego zdaniem badacza udział nie byłby w najlepszym interesie podmiotu (np. zagrozić jego dobru) lub które mogłyby uniemożliwić, ograniczyć lub zakłócić oceny określone w protokole.
14. Pacjentem jest kobieta w ciąży, karmiąca piersią lub planująca zajście w ciążę podczas włączenia do tego badania lub w ciągu 3 miesięcy po odstawieniu daratumumabu.
15. Uczestnik otrzymał eksperymentalny lek (w tym badane szczepionki) lub użył inwazyjnego eksperymentalnego wyrobu medycznego w ciągu 4 tygodni poprzedzających cykl 1, dzień 1.
16. Uczestnik przeszedł poważną operację w ciągu 2 tygodni przed Cyklem 1, Dzień 1 lub nie odzyska pełnej sprawności po zabiegu chirurgicznym lub ma operację zaplanowaną w czasie, gdy uczestnik ma uczestniczyć w badaniu lub w ciągu 2 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki uczyć się podawania leków. Uwaga: w kursie mogą brać udział osoby, u których planowane są zabiegi operacyjne w znieczuleniu miejscowym.