Undersøgelse for at evaluere sikkerhed, tolerabilitet og effektivitet af GSK2330811 ved Crohns sygdom (COSMIS)

Inklusionskriterier:

• Deltageren skal være fyldt 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Deltagere, der har en diagnose af Crohns sygdom, etableret mindst 3 måneder før første screeningsbesøg, understøttet af røntgenologiske, histologiske og/eller endoskopiske fund og forventes at kunne behandles ambulant, hvis det kliniske forløb ikke forløber. forværres.
• Deltagere, der har aktiv colitis og/eller ileitis ved screening, bekræftet ved centralt aflæst ileo-koloskopi, defineret som en baseline SES-CD-score på >= 7 (>= 4, hvis sygdommen er begrænset til den terminale ileum) og <=35.
• Deltagere, der har aktiv klinisk sygdom ved baseline, målt ved PR02, defineret som en 7-dages gennemsnitlig SF >= 4 og/eller en 7-dages gennemsnitlig AP >=2.
• Deltagere, der har en historie med mindst én af følgende: Utilstrækkelig respons på, tab af respons på eller intolerance over for konventionel immunsuppression (dvs. azathioprin, 6-mercaptopurin, methotrexat); Utilstrækkelig respons på, tab af respons på, intolerance over for eller påvist afhængighed af orale kortikosteroider; Utilstrækkelig respons på, tab af respons på eller intolerance over for biologisk behandling eller småmolekylære JAK-hæmmere.
• Deltagere med baseline body mass index (BMI) >= 18,5 kilogram pr. kvadratmeter (kg/m^2).
• Mandlige og kvindelige deltagere er begge berettigede til at deltage.
• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder: Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) eller en WOCBP, der accepterer at bruge en præventionsmetode, der er yderst effektiv, med en fejlrate på <1 procent, fra 28 dage før første doseringsdag (dag 1), i doseringsperioden og i mindst 126 dage (18 uger) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, svarende til den tid, der er nødvendig for at eliminere enhver undersøgelsesintervention. Investigatoren bør evaluere effektiviteten af ​​præventionsmetoden i forhold til den første dosis af undersøgelsesintervention.
• Deltager, der er i stand til at give underskrevet informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere med en aktuel diagnose af ubestemt colitis, inflammatorisk tarmsygdom (uklassificeret), infektiøs colitis, lymfocytisk colitis, mikroskopisk colitis, strålingscolitis, iskæmisk colitis eller ulcerøs colitis.
• Deltagere med komplikationer til Crohns sygdom, herunder forsnævringer, adhæsioner, stenose, korttarmssyndrom og enhver anden manifestation, hvis det forventes at kræve operation under undersøgelsen, eller som kan forstyrre undersøgelsesvurderinger (herunder, men ikke begrænset til, symptomatiske forsnævringer eller stenose) eller som kan forvirre vurderingen af ​​fordelen ved behandling med GSK2330811.
• En aktuel ileostomi eller kolostomi.
• Enhver tarmresektion eller afledning inden for 6 måneder eller anden intraabdominal kirurgi inden for 3 måneder forud for screeningen ileo-koloskopi.
• Modtagelse af sondeernæring, defineret formel diæter eller total parenteral ernæring inden for 4 uger før screeningen ileo-koloskopi.
• Nuværende eller tidligere abscess (bevist eller mistænkt), medmindre den er drænet og tilstrækkeligt behandlet mindst 3 uger før screeningen ileo-koloskopi for kutane og perianale bylder og mindst 8 uger før screeningen ileo-kolonoskopi for intra-abdominale bylder. Der må ikke forventes behov for yderligere operation under undersøgelsen.
• Aktive fistler forbundet med en byld og forventet behov for operation under undersøgelsen. Hvis en fistel er til stede, bør den have etableret dræning.
• Forudgående fækal mikrobiotatransplantation inden for 3 måneder før screeningen ileo-kolonoskopi.
• Deltagere med ukontrollerede medicinske tilstande, bortset fra aktiv Crohns sygdom, som efter investigatorens mening sætter deltageren i en uacceptabel risiko eller sandsynligvis vil forstyrre undersøgelsesvurderinger eller dataintegritet. Andre medicinske tilstande bør være stabile på screeningstidspunktet, forventes at forblive stabile i hele undersøgelsens varighed.
• Kendt historie med eller aktuel blødning eller koagulationsforstyrrelse.
• Aktuel eller kronisk historie med lever- eller galdesygdomme (undtagen Gilberts syndrom, asymptomatiske galdesten eller ukompliceret fedtleversygdom).
• En større organtransplantation (f.eks. hjerte, lunge, nyre, lever, bugspytkirtel) eller hæmatopoietisk stamcelle/marvstransplantation.
• Ustabile livsstilsfaktorer, såsom alkoholbrug til overdreven brug eller rekreativt stofbrug, i det omfang, at efter investigatorens mening ville forstyrre en deltagers evne til at fuldføre undersøgelsen.
• Større operation inden for 3 måneder før det første screeningsbesøg eller planlagt under undersøgelsen.
• Kræft eller carcinom in situ til stede inden for de sidste 5 år, bortset fra tilstrækkeligt behandlede ikke-metastatiske basal- eller pladecellekræft i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen, som er blevet fuldt behandlet og ikke viser tegn på tilbagefald.
• Aktiv infektion eller en historie med infektion som følger: Aktiv eller uafklaret infektion (dvs. bakteriel, viral, svampe eller parasitisk). Dette inkluderer ikke mindre lokaliserede infektioner såsom svampe-negleinfektioner, efter investigatorens skøn; Infektion, der kræver behandling med antimikrobielle stoffer (dvs. antibakterielle, antivirale, antiparasitære eller svampedræbende midler), hvor den sidste dosis af antimikrobielle stoffer falder inden for 4 uger før screeningen ileo-koloskopi. Dette omfatter ikke topiske antimikrobielle stoffer, som er tilladt; Anamnese med opportunistisk infektion (f.eks. Cytomegalovirus [CMV] colitis, dissemineret herpes zoster), som ikke er forsvundet inden for 6 måneder før screeningen ileo-kolonoskopi eller med tilbagevendende infektioner, som bestemt af investigator. Dette inkluderer ikke infektioner, der kan forekomme hos immunkompetente individer, såsom svampe-negleinfektioner eller vaginal candidiasis, medmindre de er usædvanlige alvorlige eller hyppige.
• Bevis for aktiv eller latent tuberkulose (TB) som dokumenteret ved sygehistorie og undersøgelse, og TB-test: enten en positiv tuberkulin-hudtest (TST; defineret som en hudinduration >5 millimeter [mm] ved 48 til 72 timer, uanset Bacillus Calmette-Guerin [BCG] eller anden vaccinationshistorie) eller en positiv (ikke ubestemt) QuantiFERON-TB Gold-test; Positiv Clostridium difficile toksintest under screening. Genscreening kan dog foretages efter dokumenteret vellykket behandling.
• Symptomatisk herpes zoster inden for 3 måneder før screeningen ileo-kolonoskopi.
• Intravenøse, intramuskulære eller rektale kortikosteroider inden for 2 uger før screeningen ileo-koloskopi.
• Orale kortikosteroider i en dosis større end 20 mg/dag prednisolon (eller tilsvarende) inden for 2 uger før screening ileo-koloskopi. En dosis <= 20 mg/dag er tilladt, men denne skal have været ved en stabil dosis i 2 uger før screeningen ileo-koloskopi, og deltager og investigator vurderer, at deltageren sandsynligvis er i stand til at opretholde denne stabile dosis indtil besøget i uge 12.
• Budesonid i en dosis større end 6 mg/dag inden for 2 uger før screening-ileokolonoskopi. En dosis <= 6 mg/dag er tilladt, men denne skal have været ved en stabil dosis i 2 uger før screeningen ileo-koloskopi, og deltager og investigator bør være villige til at opretholde denne stabile dosis indtil uge 12 besøg.
• Enhver antitumornekrosefaktor (TNF) biologisk inden for 8 uger før screening af ileo-kolonoskopi og/eller påviselige blodniveauer inden for 8 uger efter sidste anti-TNF-dosis.
• Vedolizumab inden for 8 uger før screening ileo-koloskopi.
• Ustekinumab inden for 8 uger før screening ileo-koloskopi.
• Rituximab inden for 1 år før screening ileo-koloskopi.
• Enhver tidligere behandling med alemtuzumab eller natalizumab.
• Andre biologiske terapier/eller nye målrettede terapier anvendt til behandling af Crohns sygdom, der ikke er nævnt i dette afsnit, medmindre det er godkendt af Medical Monitor.
• Behandling med interferon, thalidomid eller methotrexat inden for 8 uger før screening ileo-koloskopi, eller behandling med methotrexat inden for 4 uger før screening ileo-koloskopi.
• Behandling med azathioprin og 6-mercaptopurin, medmindre på en stabil dosis i 8 uger før screeningen ileo-koloskopi og deltager og investigator bør være villige til at opretholde denne stabile dosis indtil slutningen af ​​opfølgningsperioden.
• Behandling med 5-aminosalicylater og sulfasalazin, medmindre på en stabil dosis i 4 uger før screeningen ileo-koloskopi og deltager og investigator bør være villige til at opretholde denne stabile dosis indtil slutningen af ​​opfølgningsperioden.
• Levende vaccine(r) inden for 4 uger før screeningen ileo-koloskopi eller planlægger at modtage sådanne vacciner under undersøgelsen.
• Behandling med fulddosis antikoagulerende medicin, inklusive warfarin, heparin, trombinhæmmere og faktor Xa-hæmmere inden for 2 uger før screeningen ileo-koloskopi.
• Behandling med trombocythæmmende medicin (f.eks. clopidogrel, prasugrel, ticagrelor og dipyridamol) inden for 2 uger før screeningen ileo-koloskopi. Dette omfatter ikke aspirin i doser på 150 mg eller mindre, eller ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, som er tilladt.
• Modtagelse af et forsøgsprodukt som en del af deltagelse i et interventionelt klinisk forsøg inden for følgende tidsrum forud for dag 1-besøget: 3 måneder, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet.
• Tidligere eksponering for GSK2330811.
• Diagnostiske vurderinger ved screening: Hæmoglobin < 110 gram pr. liter (g/l); Blodpladeantal < 150*10^9/L; Tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling; Tilstedeværelse af hepatitis B-kerneantistoffet (HBcAb), selvom HBsAg er negativt; Positivt testresultat for hepatitis C-antistof ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling; Positive Hepatitis C-ribonukleinsyre (RNA) testresultater ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling; Positiv human immundefekt virus (HIV) antistoftest; Estimeret glomerulær filtrationshastighed Modifikation af diæt ved nyresygdom (MDRD) beregning på <45 milliliter (mL) pr. minut pr. 1,73 m^2; Alanintransferase (ALT) > 2 gange øvre normalgrænse (ULN); Bilirubin > 1,5 gange ULN (isoleret bilirubin > 1,5 x ULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35 procent).
• QT korrigeret (QTc) >450 millisekund (msec) eller QTc >480msec for deltagere med bundt branch block. QTc er QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens i henhold til Bazetts formel (QTcB), Fridericias formel (QTcF) eller en anden metode, enten maskinaflæst eller manuelt overlæst. Den samme korrektionsformel skal bruges gennem hele undersøgelsen.
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af mere end 500 ml blod over en 3-måneders periode.
• Klinisk signifikante multiple eller svære lægemiddelallergier (herunder over for humaniserede monoklonale antistoffer), kendt overfølsomhed over for GSK2330811 eller ethvert hjælpestof, der anvendes i den kliniske formulering af GSK2330811, intolerance over for topikale kortikosteroider eller en historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner efter behandling, men ikke i forbindelse med begrænset til erythema multiforme major, lineær immunoglobulin A [IgA] dermatose, toksisk epidermal nekrolyse og eksfoliativ dermatitis).
• Enhver anden historie med signifikant allergi, som efter investigatorens mening kontraindikerer deres deltagelse i denne undersøgelse.
• Deltagere, som efter investigatorens mening ikke ville være i stand til at udfylde de daglige dagbøger selvstændigt, eksempel ude af stand til at læse og/eller forstå de stillede spørgsmål.