Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von GSK2330811 bei Morbus Crohn (COSMIS)

Einschlusskriterien:

• Der Teilnehmer muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.
• Teilnehmer, bei denen mindestens 3 Monate vor dem ersten Screening-Besuch eine Diagnose von Morbus Crohn gestellt wurde, die durch radiologische, histologische und/oder endoskopische Befunde gestützt wird, und von denen erwartet wird, dass sie ambulant behandelt werden können, wenn der klinische Verlauf dies nicht tut verschlechtern.
• Teilnehmer mit aktiver Kolitis und/oder Ileitis beim Screening, bestätigt durch zentral abgelesene Ileokoloskopie, definiert als SES-CD-Ausgangswert von >= 7 (>= 4, wenn die Krankheit auf das terminale Ileum beschränkt ist) und <=35.
• Teilnehmer mit aktiver klinischer Erkrankung zu Studienbeginn, gemessen durch PRO2, definiert als 7-Tage-Durchschnitt SF >= 4 und/oder 7-Tage-Durchschnitt AP >=2.
• Teilnehmer mit mindestens einer der folgenden Erkrankungen in der Vorgeschichte: Unzureichende Reaktion auf, Verlust der Reaktion auf oder Intoleranz gegenüber konventioneller Immunsuppression (d. h. Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Methotrexat); Unzureichendes Ansprechen, Verlust des Ansprechens, Unverträglichkeit oder nachgewiesene Abhängigkeit von oralen Kortikosteroiden; Unzureichendes Ansprechen auf, Verlust des Ansprechens auf oder Unverträglichkeit gegenüber einer biologischen Therapie oder niedermolekularen JAK-Inhibitoren.
• Teilnehmer mit einem Baseline-Body-Mass-Index (BMI) >= 18,5 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m^2).
• Sowohl männliche als auch weibliche Teilnehmer sind teilnahmeberechtigt.
• Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) oder A WOCBP, die sich bereit erklärt, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, mit einer Misserfolgsrate von < 1 Prozent, ab 28 Tage vor dem ersten Dosierungstag (Tag 1), während des Dosierungszeitraums und für mindestens 126 Tage (18 Wochen) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, entsprechend der benötigten Zeit jede Studienintervention eliminieren. Der Prüfarzt sollte die Wirksamkeit der Verhütungsmethode in Bezug auf die erste Dosis der Studienintervention bewerten.
• Teilnehmer, der in der Lage ist, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer mit einer aktuellen Diagnose von unbestimmter Kolitis, entzündlicher Darmerkrankung (nicht klassifiziert), infektiöser Kolitis, lymphozytärer Kolitis, mikroskopischer Kolitis, Strahlenkolitis, ischämischer Kolitis oder Colitis ulcerosa.
• Teilnehmer mit Komplikationen von Morbus Crohn, einschließlich Strikturen, Adhäsionen, Stenosen, Kurzdarmsyndrom und anderen Manifestationen, wenn während der Studie voraussichtlich eine Operation erforderlich sein wird oder die Studienbewertungen beeinträchtigen könnten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische Strikturen oder Stenosen) oder Dies kann die Bewertung des Nutzens der Behandlung mit GSK2330811 verfälschen.
• Eine bestehende Ileostomie oder Kolostomie.
• Jede Darmresektion oder -umleitung innerhalb von 6 Monaten oder andere intraabdominelle Operationen innerhalb von 3 Monaten vor der Screening-Ileo-Koloskopie.
• Erhalten von Sondenernährung, definierten Formeldiäten oder vollständiger parenteraler Ernährung innerhalb von 4 Wochen vor der Screening-Ileo-Koloskopie.
• Aktueller oder früherer Abszess (nachweislich oder vermutet), sofern er nicht mindestens 3 Wochen vor der Screening-Ileo-Koloskopie auf kutane und perianale Abszesse und mindestens 8 Wochen vor der Screening-Ileo-Koloskopie auf intraabdominale Abszesse entleert und angemessen behandelt wurde. Während der Studie darf keine Notwendigkeit für eine weitere Operation erwartet werden.
• Aktive Fisteln im Zusammenhang mit einem Abszess und erwarteter Notwendigkeit einer Operation während der Studie. Wenn eine Fistel vorhanden ist, sollte sie eine Drainage etabliert haben.
• Vorherige fäkale Mikrobiota-Transplantation innerhalb von 3 Monaten vor der Screening-Ileo-Koloskopie.
• Teilnehmer mit unkontrollierten Erkrankungen außer aktivem Morbus Crohn, die nach Ansicht des Prüfarztes den Teilnehmer einem unannehmbaren Risiko aussetzen oder wahrscheinlich die Studienbewertungen oder die Datenintegrität beeinträchtigen. Andere Erkrankungen sollten zum Zeitpunkt des Screenings stabil sein und voraussichtlich für die Dauer der Studie stabil bleiben.
• Bekannte Vorgeschichte oder aktuelle Blutungs- oder Gerinnungsstörung.
• Aktuelle oder chronische Vorgeschichte von Leber- oder Gallenerkrankungen (außer Gilbert-Syndrom, asymptomatische Gallensteine ​​oder unkomplizierte Fettlebererkrankung).
• Eine große Organtransplantation (z. B. Herz, Lunge, Niere, Leber, Bauchspeicheldrüse) oder eine Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen/Knochenmark.
• Instabile Lebensstilfaktoren, wie exzessiver Alkoholkonsum oder Freizeitdrogenkonsum, in einem Ausmaß, das nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit eines Teilnehmers beeinträchtigen würde, die Studie abzuschließen.
• Größere Operation innerhalb von 3 Monaten vor dem ersten Screening-Besuch oder geplant während der Studie.
• Krebs oder Karzinom in situ, das innerhalb der letzten 5 Jahre vorhanden war, mit Ausnahme von angemessen behandeltem nicht metastasiertem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, das vollständig behandelt wurde und keinen Hinweis auf ein Wiederauftreten zeigt.
• Aktive Infektion oder Infektionsgeschichte wie folgt: Aktive oder ungelöste Infektion (d. h. Bakterien, Viren, Pilze oder Parasiten). Dies schließt geringfügige lokalisierte Infektionen wie Nagelpilzinfektionen nach Ermessen des Prüfarztes nicht ein; Infektion, die eine Behandlung mit antimikrobiellen Mitteln erfordert (d. h. antibakterielle, antivirale, antiparasitäre oder antimykotische Mittel), wobei die letzte antimikrobielle Dosis innerhalb von 4 Wochen vor der Screening-Ileo-Koloskopie liegt. Dies schließt topische antimikrobielle Mittel nicht ein, die zulässig sind; Vorgeschichte einer opportunistischen Infektion (z. B. Cytomegalovirus [CMV]-Kolitis, disseminierter Herpes zoster), die nicht innerhalb von 6 Monaten vor der Screening-Ileo-Koloskopie oder wiederkehrenden Infektionen abgeklungen ist, wie vom Prüfarzt festgestellt. Dies gilt nicht für Infektionen, die bei immunkompetenten Personen auftreten können, wie z. B. Nagelpilzinfektionen oder vaginale Candidiasis, es sei denn, sie sind von ungewöhnlicher Schwere oder Häufigkeit.
• Nachweis einer aktiven oder latenten Tuberkulose (TB), dokumentiert durch Anamnese und Untersuchung, und TB-Test: entweder ein positiver Tuberkulin-Hauttest (TST; definiert als Hautverhärtung > 5 Millimeter [mm] nach 48 bis 72 Stunden, unabhängig von Bacillus Calmette-Guerin [BCG] oder andere Impfanamnese) oder ein positiver (nicht unbestimmter) QuantiFERON-TB Gold-Test; Positiver Clostridium-difficile-Toxintest während des Screenings. Nach dokumentiertem Behandlungserfolg kann jedoch ein erneutes Screening durchgeführt werden.
• Symptomatischer Herpes zoster innerhalb von 3 Monaten vor der Screening-Ileo-Koloskopie.
• Intravenöse, intramuskuläre oder rektale Kortikosteroide innerhalb von 2 Wochen vor der Screening-Ileo-Koloskopie.
• Orale Kortikosteroide in einer Dosis von mehr als 20 mg/Tag Prednisolon (oder Äquivalent) innerhalb von 2 Wochen vor der Screening-Ileo-Koloskopie. Eine Dosis <= 20 mg/Tag ist zulässig, aber diese muss 2 Wochen vor der Screening-Ileo-Koloskopie in einer stabilen Dosis gewesen sein, und der Teilnehmer und der Prüfer beurteilen, dass der Teilnehmer diese stabile Dosis wahrscheinlich bis zum Besuch in Woche 12 aufrechterhalten kann.
• Budesonid in einer Dosis von mehr als 6 mg/Tag innerhalb von 2 Wochen vor der Screening-Ileokoloskopie. Eine Dosis <= 6 mg/Tag ist zulässig, aber diese muss 2 Wochen vor der Screening-Ileo-Koloskopie in einer stabilen Dosis gewesen sein, und Teilnehmer und Prüfer sollten bereit sein, diese stabile Dosis bis zum Besuch in Woche 12 beizubehalten.
• Jeder biologische Anti-Tumornekrosefaktor (TNF) innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening einer Ileokoloskopie und/oder nachweisbare Blutspiegel innerhalb von 8 Wochen nach der letzten Anti-TNF-Dosis.
• Vedolizumab innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening einer Ileokoloskopie.
• Ustekinumab innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening einer Ileokoloskopie.
• Rituximab innerhalb von 1 Jahr vor der Screening-Ileo-Koloskopie.
• Jede frühere Behandlung mit Alemtuzumab oder Natalizumab.
• Andere biologische Therapien/ oder neuartige zielgerichtete Therapien zur Behandlung von Morbus Crohn, die in diesem Abschnitt nicht aufgeführt sind, es sei denn, sie wurden vom Medical Monitor genehmigt.
• Behandlung mit Interferon, Thalidomid oder Methotrexat innerhalb von 8 Wochen vor der Screening-Ileo-Koloskopie oder Behandlung mit Methotrexat innerhalb von 4 Wochen vor der Screening-Ileo-Koloskopie.
• Behandlung mit Azathioprin und 6-Mercaptopurin, es sei denn auf einer stabilen Dosis für 8 Wochen vor der Screening-Ileo-Koloskopie und Teilnehmer und Prüfer sollten bereit sein, diese stabile Dosis bis zum Ende der Nachbeobachtungszeit beizubehalten.
• Behandlung mit 5-Aminosalicylaten und Sulfasalazin, es sei denn auf einer stabilen Dosis für 4 Wochen vor der Screening-Ileokoloskopie und Teilnehmer und Prüfer sollten bereit sein, diese stabile Dosis bis zum Ende des Nachbeobachtungszeitraums beizubehalten.
• Lebendimpfstoff(e) innerhalb von 4 Wochen vor der Screening-Ileo-Koloskopie oder plant, solche Impfstoffe während der Studie zu erhalten.
• Behandlung mit gerinnungshemmenden Medikamenten in voller Dosis, einschließlich Warfarin, Heparin, Thrombininhibitoren und Faktor-Xa-Inhibitoren innerhalb von 2 Wochen vor der Screening-Ileo-Koloskopie.
• Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor und Dipyridamol) innerhalb von 2 Wochen vor der Screening-Ileo-Koloskopie. Dies gilt nicht für Aspirin in Dosen von 150 mg oder weniger oder nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente, die erlaubt sind.
• Erhalt eines Prüfpräparats im Rahmen der Teilnahme an einer interventionellen klinischen Studie innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem Tag-1-Besuch: 3 Monate, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats.
• Vorherige Exposition gegenüber GSK2330811.
• Diagnostische Beurteilungen beim Screening: Hämoglobin < 110 Gramm pro Liter (g/L); Thrombozytenzahl < 150*10^9/L; Vorhandensein von Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; Vorhandensein des Hepatitis-B-Core-Antikörpers (HBcAb), auch wenn HBsAg negativ ist; Positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; Positive Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA)-Testergebnisse beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; Positiver Antikörpertest gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV); Berechnung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) von <45 Milliliter (ml) pro Minute pro 1,73 m²; Alanintransferase (ALT) > 2-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); Bilirubin > 1,5 x ULN (isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 Prozent ist).
• Korrigierte QT (QTc) > 450 Millisekunden (ms) oder QTc > 480 ms für Teilnehmer mit Schenkelblock. QTc ist das herzfrequenzkorrigierte QT-Intervall gemäß der Bazett-Formel (QTcB), der Fridericia-Formel (QTcF) oder einer anderen Methode, entweder maschinengelesen oder manuell überlesen. Die gleiche Korrekturformel sollte während der gesamten Studie verwendet werden.
• Wenn die Teilnahme an der Studie über einen Zeitraum von 3 Monaten zur Spende von mehr als 500 ml Blut führen würde.
• Klinisch signifikante multiple oder schwere Arzneimittelallergien (einschließlich humanisierter monoklonaler Antikörper), bekannte Überempfindlichkeit gegen GSK2330811 oder einen der in der klinischen Formulierung von GSK2330811 verwendeten Hilfsstoffe, Unverträglichkeit gegenüber topischen Kortikosteroiden oder schwere Überempfindlichkeitsreaktionen nach der Behandlung in der Vorgeschichte (einschließlich, aber nicht begrenzt auf Erythema multiforme major, lineare Immunglobulin A [IgA]-Dermatose, toxische epidermale Nekrolyse und exfoliative Dermatitis).
• Jede andere signifikante Allergie in der Vorgeschichte, die nach Ansicht des Prüfarztes gegen ihre Teilnahme an dieser Studie spricht.
• Teilnehmer, die nach Ansicht des Untersuchers nicht in der Lage wären, die täglichen Tagebücher selbstständig zu führen, beispielsweise nicht in der Lage, die gestellten Fragen zu lesen und/oder zu verstehen.