Estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia de GSK2330811 na doença de Crohn (COSMIS)

Critério de inclusão:

• O participante deve ter 18 anos de idade ou mais no momento da assinatura do consentimento informado.
• Participantes com diagnóstico de Doença de Crohn, estabelecido pelo menos 3 meses antes da primeira visita de triagem, apoiado por achados radiológicos, histológicos e/ou endoscópicos, e espera-se que possam ser tratados ambulatorialmente, se o curso clínico não piorar.
• Participantes com colite ativa e/ou ileíte na triagem, confirmada por ileocolonoscopia de leitura central, definida como uma pontuação SES-CD basal >= 7 (>= 4 se a doença estiver confinada ao íleo terminal) e <= 35.
• Participantes com doença clínica ativa na linha de base, medida por PRO2, definida como SF média de 7 dias >= 4 e/ou PA média de 7 dias >=2.
• Participantes com histórico de pelo menos um dos seguintes: resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância à imunossupressão convencional (ou seja, azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato); Resposta inadequada, perda de resposta, intolerância ou dependência demonstrada de corticosteroides orais; Resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância à terapia biológica ou inibidores de JAK de moléculas pequenas.
• Participantes com índice de massa corporal (IMC) basal >= 18,5 quilogramas por metro quadrado (kg/m^2).
• Os participantes do sexo masculino e feminino são elegíveis para participar.
• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar: Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) ou uma WOCBP que concorda em usar um método contraceptivo altamente eficaz, com uma taxa de falha <1%, desde 28 dias antes do primeiro dia de dosagem (Dia 1), durante o período de dosagem e por pelo menos 126 dias (18 semanas) após a última dose do tratamento do estudo, correspondendo ao tempo necessário para eliminar qualquer intervenção do estudo. O investigador deve avaliar a eficácia do método contraceptivo em relação à primeira dose da intervenção do estudo.
• Participante que é capaz de dar consentimento informado assinado.

Critério de exclusão:

• Participantes com diagnóstico atual de colite indeterminada, doença inflamatória intestinal (não classificada), colite infecciosa, colite linfocítica, colite microscópica, colite por radiação, colite isquêmica ou colite ulcerativa.
• Participantes com complicações da doença de Crohn, incluindo estenoses, aderências, estenoses, síndrome do intestino curto e qualquer outra manifestação, se houver previsão de necessidade de cirurgia durante o estudo ou que possa interferir nas avaliações do estudo (incluindo, entre outros, estenoses ou estenoses sintomáticas) ou que pode confundir a avaliação do benefício do tratamento com GSK2330811.
• Uma ileostomia ou colostomia atual.
• Qualquer ressecção intestinal ou desvio dentro de 6 meses ou outra cirurgia intra-abdominal dentro de 3 meses antes da ileo-colonoscopia de triagem.
• Receber alimentação por sonda, dietas com fórmula definida ou nutrição parenteral total dentro de 4 semanas antes da ileo-colonoscopia de triagem.
• Abscesso atual ou anterior (comprovado ou suspeito), a menos que drenado e tratado adequadamente pelo menos 3 semanas antes da triagem ileo-colonoscopia para abscessos cutâneos e perianais e pelo menos 8 semanas antes da triagem ileo-colonoscopia para abscessos intra-abdominais. Não deve haver nenhuma necessidade antecipada de cirurgia adicional durante o estudo.
• Fístulas ativas associadas a um abscesso e necessidade antecipada de cirurgia durante o estudo. Se houver fístula, deve haver drenagem estabelecida.
• Transplante prévio de microbiota fecal dentro de 3 meses antes da ileo-colonoscopia de triagem.
• Participantes com quaisquer condições médicas não controladas, exceto Doença de Crohn ativa, que, na opinião do investigador, colocam o participante em risco inaceitável ou provavelmente irão interferir nas avaliações do estudo ou na integridade dos dados. Outras condições médicas devem estar estáveis ​​no momento da triagem, devendo permanecer estáveis ​​durante o estudo.
• História conhecida ou atual de sangramento ou distúrbio de coagulação.
• História atual ou crônica de doença hepática ou biliar (exceto para síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos ou doença hepática gordurosa não complicada).
• Um transplante de órgão importante (por exemplo, coração, pulmão, rim, fígado, pâncreas) ou transplante de células-tronco hematopoiéticas/medula.
• Fatores de estilo de vida instáveis, como uso excessivo de álcool ou uso de drogas recreativas, a ponto de, na opinião do investigador, interferirem na capacidade de um participante de concluir o estudo.
• Cirurgia de grande porte dentro de 3 meses antes da primeira consulta de triagem ou planejada durante o estudo.
• Câncer ou carcinoma in situ presente nos últimos 5 anos, exceto para câncer basocelular ou escamoso não metastático adequadamente tratado ou carcinoma in situ do colo uterino que tenha sido totalmente tratado e não mostre evidência de recorrência.
• Infecção ativa ou histórico de infecção como segue: Infecção ativa ou não resolvida (ou seja, bacteriana, viral, fúngica ou parasitária). Isso não inclui infecções localizadas menores, como infecções fúngicas nas unhas, a critério do investigador; Infecção que requer tratamento com antimicrobianos (i.e. agentes antibacterianos, antivirais, antiparasitários ou antifúngicos), onde a última dose de antimicrobianos cai dentro de 4 semanas antes da ileo-colonoscopia de triagem. Isso não inclui antimicrobianos tópicos, que são permitidos; História de infecção oportunista (por exemplo, colite por citomegalovírus [CMV], herpes zoster disseminado), que não foi resolvida dentro de 6 meses antes da triagem ileo-colonoscopia ou de infecções recorrentes, conforme determinado pelo investigador. Isso não inclui infecções que podem ocorrer em indivíduos imunocompetentes, como infecções fúngicas nas unhas ou candidíase vaginal, a menos que sejam de gravidade ou frequência incomum.
• Evidência de tuberculose (TB) ativa ou latente, conforme documentado pelo histórico médico e exame, e teste de TB: teste tuberculínico positivo (TST; definido como endurecimento da pele > 5 milímetros [mm] em 48 a 72 horas, independentemente de Bacillus Calmette-Guerin [BCG] ou outro histórico de vacinação) ou teste QuantiFERON-TB Gold positivo (não indeterminado); Teste de toxina de Clostridium difficile positivo durante a triagem. No entanto, uma nova triagem pode ser realizada após um tratamento bem-sucedido documentado.
• Herpes zoster sintomático dentro de 3 meses antes da ileo-colonoscopia de triagem.
• Corticosteróides intravenosos, intramusculares ou retais dentro de 2 semanas antes da ileo-colonoscopia de triagem.
• Corticosteróides orais em uma dose superior a 20mg/dia de prednisolona (ou equivalente) dentro de 2 semanas antes da ileo-colonoscopia de triagem. Uma dose <= 20 mg/dia é permitida, mas deve estar em uma dose estável por 2 semanas antes da ileo-colonoscopia de triagem e o participante e o investigador avaliam que o participante provavelmente é capaz de manter essa dose estável até a visita da semana 12.
• Budesonida em dose superior a 6mg/dia dentro de 2 semanas antes da ileocolonoscopia de triagem. Uma dose <= 6 mg/dia é permitida, mas deve estar em uma dose estável por 2 semanas antes da ileo-colonoscopia de triagem e o participante e o investigador devem estar dispostos a manter essa dose estável até a visita da semana 12.
• Qualquer fator biológico de necrose tumoral (TNF) dentro de 8 semanas antes da triagem ileo-colonoscopia e/ou níveis sanguíneos detectáveis ​​dentro de 8 semanas após a última dose de anti-TNF.
• Vedolizumabe dentro de 8 semanas antes da triagem ileo-colonoscopia.
• Ustequinumabe dentro de 8 semanas antes da triagem ileo-colonoscopia.
• Rituximab dentro de 1 ano antes da triagem ileo-colonoscopia.
• Qualquer tratamento anterior com alentuzumabe ou natalizumabe.
• Outras terapias biológicas/ou novas terapias direcionadas usadas para o tratamento da doença de Crohn não mencionadas nesta seção, a menos que aprovadas pelo Monitor Médico.
• Tratamento com interferon, talidomida ou metotrexato dentro de 8 semanas antes da ileo-colonoscopia de triagem, ou tratamento com metotrexato dentro de 4 semanas antes da ileo-colonoscopia de triagem.
• O tratamento com azatioprina e 6-mercaptopurina, exceto em uma dose estável por 8 semanas antes da ileo-colonoscopia de triagem, e o participante e o investigador devem estar dispostos a manter essa dose estável até o final do período de acompanhamento.
• O tratamento com 5-aminosalicilatos e sulfassalazina, exceto em uma dose estável por 4 semanas antes da ileo-colonoscopia de triagem, e o participante e o investigador devem estar dispostos a manter essa dose estável até o final do período de acompanhamento.
• Vacina(s) viva(s) dentro de 4 semanas antes da triagem ileo-colonoscopia ou planeja receber tais vacinas durante o estudo.
• Tratamento com medicamentos anticoagulantes de dose completa, incluindo varfarina, heparina, inibidores da trombina e inibidores do fator Xa dentro de 2 semanas antes da ileo-colonoscopia de triagem.
• Tratamento com medicamentos antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor e dipiridamol) dentro de 2 semanas antes da ileo-colonoscopia de triagem. Isso não inclui aspirina em doses de 150 mg ou menos, ou anti-inflamatórios não esteróides, que são permitidos.
• Recebimento de um produto experimental como parte da participação em um ensaio clínico intervencionista dentro do seguinte período de tempo, antes da visita do Dia 1: 3 meses, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental.
• Exposição prévia a GSK2330811.
• Avaliações diagnósticas na triagem: Hemoglobina < 110 gramas por litro (g/L); Contagem de plaquetas < 150*10^9/L; Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo; Presença do anticorpo core da Hepatite B (HBcAb) mesmo que o HBsAg seja negativo; Resultado positivo do teste de anticorpo para hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo; Resultados positivos do teste de ácido ribonucleico (RNA) para hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo; Teste de anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo; Taxa de filtração glomerular estimada Cálculo de modificação da dieta na doença renal (MDRD) de <45 mililitros (mL) por minuto por 1,73m^2; Alanina transferase (ALT) > 2 vezes o limite superior do normal (LSN); Bilirrubina > 1,5 vezes o LSN (bilirrubina isolada > 1,5 x LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35 por cento).
• QT corrigido (QTc) >450 milissegundos (ms) ou QTc >480ms para participantes com bloqueio de ramo. O QTc é o intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca de acordo com a fórmula de Bazett (QTcB), fórmula de Fridericia (QTcF) ou outro método, seja leitura de máquina ou leitura manual. A mesma fórmula de correção deve ser usada em todo o estudo.
• Onde a participação no estudo resultaria na doação de mais de 500 mL de sangue durante um período de 3 meses.
• Alergias medicamentosas múltiplas ou graves clinicamente significativas (incluindo a anticorpos monoclonais humanizados), hipersensibilidade conhecida a GSK2330811 ou a qualquer excipiente usado na formulação clínica de GSK2330811, intolerância a corticosteróides tópicos ou história de reações graves de hipersensibilidade pós-tratamento (incluindo, mas não limitado a eritema multiforme major, dermatose linear por imunoglobulina A [IgA], necrólise epidérmica tóxica e dermatite esfoliativa).
• Qualquer outro histórico de alergia significativa que, na opinião do investigador, contraindique sua participação neste estudo.
• Os participantes que, na opinião do investigador, seriam incapazes de completar os diários de forma independente são incapazes de ler e/ou entender as perguntas feitas.