Estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de GSK2330811 en la enfermedad de Crohn (COSMIS)

Criterios de inclusión:

• El participante debe tener 18 años de edad o más al momento de firmar el consentimiento informado.
• Los participantes que tienen un diagnóstico de la enfermedad de Crohn, establecido al menos 3 meses antes de la primera visita de selección, respaldado por hallazgos radiológicos, histológicos y/o endoscópicos, y se espera que puedan ser manejados de forma ambulatoria, si el curso clínico no lo hace. empeorar.
• Participantes que tienen colitis y/o ileítis activa en la selección, confirmada por ileocolonoscopia de lectura central, definida como una puntuación inicial de SES-CD de >= 7 (>= 4 si la enfermedad se limita al íleon terminal) y <= 35.
• Participantes que tienen una enfermedad clínica activa al inicio, medida por PRO2, definida como un SF promedio de 7 días >= 4 y/o un AP promedio de 7 días >=2.
• Participantes que tienen antecedentes de al menos uno de los siguientes: respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a la inmunosupresión convencional (es decir, azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato); Respuesta inadecuada, pérdida de respuesta, intolerancia o dependencia demostrada de los corticosteroides orales; Respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a la terapia biológica o a los inhibidores de moléculas pequeñas de JAK.
• Participantes con un índice de masa corporal (IMC) inicial >= 18,5 kilogramos por metro cuadrado (kg/m^2).
• Los participantes masculinos y femeninos son elegibles para participar.
• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones: No es una mujer en edad fértil (WOCBP) o una WOCBP que acepta usar un método anticonceptivo que es altamente efectivo, con una tasa de falla de <1 por ciento, desde 28 días antes del primer día de dosificación (Día 1), durante el período de dosificación y durante al menos 126 días (18 semanas) después de la última dosis del tratamiento del estudio, correspondiente al tiempo necesario para eliminar cualquier intervención del estudio. El investigador debe evaluar la eficacia del método anticonceptivo en relación con la primera dosis de la intervención del estudio.
• Participante que es capaz de dar su consentimiento informado firmado.

Criterio de exclusión:

• Participantes con un diagnóstico actual de colitis indeterminada, enfermedad inflamatoria intestinal (sin clasificar), colitis infecciosa, colitis linfocítica, colitis microscópica, colitis por radiación, colitis isquémica o colitis ulcerosa.
• Participantes con complicaciones de la enfermedad de Crohn, incluidas estenosis, adherencias, estenosis, síndrome de intestino corto y cualquier otra manifestación, si se anticipa que requerirá cirugía durante el estudio o que podría interferir con las evaluaciones del estudio (incluidas, entre otras, estenosis o estenosis sintomáticas) o que puede confundir la evaluación del beneficio del tratamiento con GSK2330811.
• Una ileostomía o colostomía actual.
• Cualquier resección intestinal o derivación dentro de los 6 meses u otra cirugía intraabdominal dentro de los 3 meses anteriores a la ileocolonoscopia de detección.
• Recibir alimentación por sonda, dietas de fórmula definida o nutrición parenteral total dentro de las 4 semanas anteriores a la ileocolonoscopia de detección.
• Absceso actual o previo (probado o sospechado) a menos que haya sido drenado y tratado adecuadamente al menos 3 semanas antes de la ileocolonoscopia de detección de abscesos cutáneos y perianales y al menos 8 semanas antes de la ileocolonoscopia de detección de abscesos intraabdominales. No debe haber necesidad anticipada de cirugía adicional durante el estudio.
• Fístulas activas asociadas a un absceso y necesidad anticipada de cirugía durante el estudio. Si hay una fístula, debe haber drenaje establecido.
• Trasplante previo de microbiota fecal en los 3 meses previos a la ileocolonoscopia de cribado.
• Participantes con cualquier condición médica no controlada, que no sea la enfermedad de Crohn activa, que, en opinión del investigador, ponga al participante en un riesgo inaceptable o probablemente interfiera con las evaluaciones del estudio o la integridad de los datos. Otras condiciones médicas deben ser estables en el momento de la selección y se espera que permanezcan estables durante la duración del estudio.
• Antecedentes conocidos o trastornos hemorrágicos o de la coagulación actuales.
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática o biliar (excepto el síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos o enfermedad del hígado graso sin complicaciones).
• Un trasplante de órgano principal (por ejemplo, corazón, pulmón, riñón, hígado, páncreas) o trasplante de células madre hematopoyéticas/médula.
• Factores de estilo de vida inestables, como el uso excesivo de alcohol o el uso recreativo de drogas, en la medida en que, en opinión del investigador, interferiría con la capacidad de un participante para completar el estudio.
• Cirugía mayor en los 3 meses anteriores a la primera visita de selección o prevista durante el estudio.
• Cáncer o carcinoma in situ presente en los últimos 5 años, a excepción de los cánceres de piel de células escamosas o basales no metastásicos tratados adecuadamente o el carcinoma in situ del cuello uterino que ha sido completamente tratado y no muestra evidencia de recurrencia.
• Infección activa o antecedentes de infección de la siguiente manera: Infección activa o no resuelta (es decir, bacteriana, viral, fúngica o parasitaria). Esto no incluye infecciones localizadas menores como infecciones por hongos en las uñas, a criterio del investigador; Infección que requiere tratamiento con antimicrobianos (es decir, antibacterianos, antivirales, antiparasitarios o antifúngicos), donde la última dosis de antimicrobianos cae dentro de las 4 semanas anteriores a la ileocolonoscopia de detección. Esto no incluye antimicrobianos tópicos, que están permitidos; Historial de infección oportunista (por ejemplo, colitis por citomegalovirus [CMV], herpes zoster diseminado), que no se haya resuelto dentro de los 6 meses anteriores a la ileocolonoscopia de detección o de infecciones recurrentes, según lo determine el investigador. Esto no incluye infecciones que pueden ocurrir en personas inmunocompetentes, como infecciones por hongos en las uñas o candidiasis vaginal, a menos que sean de una gravedad o frecuencia inusuales.
• Evidencia de tuberculosis (TB) activa o latente documentada por historial médico y examen, y prueba de TB: ya sea una prueba cutánea de tuberculina (TST; definida como una induración de la piel >5 milímetros [mm] a las 48 a 72 horas, independientemente de Bacillus Calmette-Guerin [BCG] u otros antecedentes de vacunación) o una prueba QuantiFERON-TB Gold positiva (no indeterminada); Prueba de toxina Clostridium difficile positiva durante la selección. Sin embargo, se puede realizar una nueva evaluación después de un tratamiento exitoso documentado.
• Herpes zóster sintomático en los 3 meses anteriores a la ileocolonoscopia de detección.
• Corticosteroides intravenosos, intramusculares o rectales en las 2 semanas anteriores a la ileocolonoscopia de detección.
• Corticosteroides orales a una dosis superior a 20 mg/día de prednisolona (o equivalente) en las 2 semanas anteriores a la ileocolonoscopia de detección. Se permite una dosis <= 20 mg/día, pero debe haber sido una dosis estable durante 2 semanas antes de la ileocolonoscopia de detección y el participante y el investigador evalúan que es probable que el participante pueda mantener esta dosis estable hasta la visita de la semana 12.
• Budesonida a una dosis superior a 6 mg/día dentro de las 2 semanas previas a la ileocolonoscopia de detección. Se permite una dosis <= 6 mg/día, pero debe haber sido una dosis estable durante 2 semanas antes de la ileocolonoscopia de detección y el participante y el investigador deben estar dispuestos a mantener esta dosis estable hasta la visita de la semana 12.
• Cualquier producto biológico anti-factor de necrosis tumoral (TNF) dentro de las 8 semanas anteriores a la ileocolonoscopia de detección y/o niveles detectables en sangre dentro de las 8 semanas posteriores a la última dosis de anti-TNF.
• Vedolizumab en las 8 semanas anteriores a la ileocolonoscopia de detección.
• Ustekinumab dentro de las 8 semanas previas a la ileocolonoscopia de detección.
• Rituximab en el año anterior a la ileocolonoscopia de cribado.
• Cualquier tratamiento previo con alemtuzumab o natalizumab.
• Otras terapias biológicas o terapias dirigidas novedosas utilizadas para el tratamiento de la enfermedad de Crohn no mencionadas en esta sección, a menos que estén aprobadas por el Monitor Médico.
• Tratamiento con interferón, talidomida o metotrexato dentro de las 8 semanas previas a la ileocolonoscopia de detección, o tratamiento con metotrexato dentro de las 4 semanas previas a la ileocolonoscopia de detección.
• El tratamiento con azatioprina y 6-mercaptopurina a menos que esté en una dosis estable durante 8 semanas antes de la ileocolonoscopia de detección y el participante y el investigador deben estar dispuestos a mantener esta dosis estable hasta el final del período de seguimiento.
• Tratamiento con 5-aminosalicilatos y sulfasalazina, a menos que esté en una dosis estable durante 4 semanas antes de la ileocolonoscopia de detección, y el participante y el investigador deben estar dispuestos a mantener esta dosis estable hasta el final del período de seguimiento.
• Vacuna(s) viva(s) dentro de las 4 semanas anteriores a la ileocolonoscopia de detección o planes para recibir dichas vacunas durante el estudio.
• Tratamiento con dosis completas de medicamentos anticoagulantes, incluidos warfarina, heparina, inhibidores de la trombina e inhibidores del factor Xa en las 2 semanas anteriores a la ileocolonoscopia de detección.
• Tratamiento con medicamentos antiplaquetarios (por ejemplo, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor y dipiridamol) dentro de las 2 semanas previas a la ileocolonoscopia de detección. Esto no incluye aspirina en dosis de 150 mg o menos, ni medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, que están permitidos.
• Recepción de un producto en investigación como parte de la participación en un ensayo clínico de intervención dentro del siguiente período de tiempo, antes de la visita del Día 1: 3 meses, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación.
• Exposición previa a GSK2330811.
• Evaluaciones de diagnóstico en la selección: Hemoglobina < 110 gramos por litro (g/L); Recuento de plaquetas < 150*10^9/L; Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) en la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; Presencia del anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) incluso si HBsAg es negativo; Resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; Resultados positivos de la prueba de ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C en la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; Prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positiva; Tasa de filtración glomerular estimada Modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) cálculo de <45 mililitros (mL) por minuto por 1,73 m ^ 2; Alanina transferasa (ALT) > 2 veces el límite superior normal (ULN); Bilirrubina > 1,5 veces el ULN (la bilirrubina aislada > 1,5 x ULN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa <35 por ciento).
• QT corregido (QTc) >450 milisegundos (mseg) o QTc >480 mseg para participantes con bloqueo de rama del haz de His. El QTc es el intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca de acuerdo con la fórmula de Bazett (QTcB), la fórmula de Fridericia (QTcF) u otro método, ya sea de lectura mecánica o manual. Se debe utilizar la misma fórmula de corrección durante todo el estudio.
• Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de más de 500 ml de sangre durante un período de 3 meses.
• Alergias graves o múltiples a medicamentos clínicamente significativas (incluidos los anticuerpos monoclonales humanizados), hipersensibilidad conocida a GSK2330811 o cualquier excipiente utilizado en la formulación clínica de GSK2330811, intolerancia a los corticosteroides tópicos o antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad posteriores al tratamiento (incluidos, entre otros, limitado a, eritema multiforme mayor, dermatosis lineal por inmunoglobulina A [IgA], necrólisis epidérmica tóxica y dermatitis exfoliativa).
• Cualquier otro antecedente de alergia importante que a juicio del investigador contraindique su participación en este estudio.
• Los participantes que, en opinión del investigador, no podrían completar los diarios de forma independiente, por ejemplo, no pueden leer y/o comprender las preguntas que se les hacen.