评估 GSK2330811 在克罗恩病中的安全性、耐受性和疗效的研究 (COSMIS)

纳入标准：

• 参加者在签署知情同意书时必须年满 18 岁或以上。
• 在首次筛查访视前至少 3 个月确诊克罗恩病并有放射学、组织学和/或内窥镜检查结果支持的参与者恶化。
• 筛选时患有活动性结肠炎和/或回肠炎的参与者，通过中央读取回肠结肠镜检查确认，定义为基线 SES-CD 评分 >= 7（如果疾病局限于末端回肠则 >= 4）且 <=35。
• 在基线时患有活动性临床疾病的参与者，由 PRO2 衡量，定义为 7 天平均 SF >= 4 和/或 7 天平均 AP >=2。
• 具有以下至少一项病史的参与者： 对常规免疫抑制（即 硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤）；对口服皮质类固醇的反应不足、反应丧失、不耐受或表现出依赖性；对生物疗法或小分子 JAK 抑制剂反应不足、反应丧失或不耐受。
• 基线体重指数 (BMI) >= 18.5 千克每平方米 (kg/m^2) 的参与者。
• 男性和女性参与者都有资格参加。
• 如果女性参与者没有怀孕，没有母乳喂养，并且至少满足以下条件之一，则有资格参加： 不是育龄妇女 (WOCBP) 或同意使用高效避孕方法的 WOCBP，从第一个给药日（第 1 天）前 28 天开始，在给药期间和最后一次研究治疗给药后至少 126 天（18 周）内，失败率低于 1%，对应于消除任何研究干预。 研究者应评估避孕方法与研究干预的首剂剂量相关的有效性。
• 能够签署知情同意书的参与者。

排除标准：

• 当前诊断为不确定性结肠炎、炎症性肠病（未分类）、感染性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、显微镜下结肠炎、放射性结肠炎、缺血性结肠炎或溃疡性结肠炎的参与者。
• 患有克罗恩病并发症的参与者，包括狭窄、粘连、狭窄、短肠综合征和任何其他表现，如果预计在研究期间需要手术或可能干扰研究评估（包括但不限于症状性狭窄或狭窄）或这可能会混淆对 GSK2330811 治疗获益的评估。
• 当前的回肠造口术或结肠造口术。
• 在筛选回肠结肠镜检查之前 6 个月内进行过任何肠切除或改道术，或在 3 个月内进行过其他腹腔内手术。
• 在筛选回肠结肠镜检查前 4 周内接受管饲、特定配方饮食或全胃肠外营养。
• 当前或既往脓肿（已证实或疑似），除非在筛查回肠结肠镜检查皮肤和肛周脓肿前至少 3 周以及在筛查回肠结肠镜检查腹内脓肿前至少 8 周进行引流和充分治疗。 在研究期间不得预期需要进一步手术。
• 与脓肿相关的活动性瘘管和研究期间预期需要手术。 如果存在瘘管，则应该已建立引流。
• 在筛选回肠结肠镜检查之前 3 个月内进行过粪便微生物群移植。
• 除活动性克罗恩氏病外，患有任何不受控制的医疗状况的参与者，研究者认为将参与者置于不可接受的风险中或可能会干扰研究评估或数据完整性。 其他医疗条件在筛选时应该稳定，预计在研究期间保持稳定。
• 已知的出血或凝血障碍病史或当前出血或凝血障碍。
• 当前或慢性肝脏或胆道疾病史（吉尔伯特综合征、无症状胆结石或无并发症的脂肪肝除外）。
• 主要器官移植（例如心脏、肺、肾脏、肝脏、胰腺）或造血干细胞/骨髓移植。
• 不稳定的生活方式因素，例如过量饮酒或消遣性吸毒，达到研究者认为会干扰参与者完成研究的能力的程度。
• 首次筛选访视前 3 个月内或研究期间计划进行的大手术。
• 在过去 5 年内出现癌症或原位癌，但经过充分治疗的非转移性基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌或已经完全治疗且无复发迹象的子宫颈原位癌除外。
• 活动性感染，或感染史如下： 活动性或未解决的感染（即 细菌、病毒、真菌或寄生虫）。 这不包括轻微的局部感染，例如真菌性指甲感染，由研究者自行决定；需要用抗菌药物治疗的感染（即 抗菌剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂或抗真菌剂），其中最后一次使用的抗菌剂剂量在回肠结肠镜检查筛查前 4 周内。 这不包括允许使用的局部抗菌剂；机会性感染史（例如巨细胞病毒 [CMV] 结肠炎、播散性带状疱疹），在筛选回肠结肠镜检查前 6 个月内未解决或由研究者确定的反复感染。 这不包括可能发生在免疫功能正常的个体中的感染，例如指甲真菌感染或阴道念珠菌病，除非严重程度或频率异常。
• 病史和检查记录的活动性或潜伏性结核病 (TB) 的证据，以及结核病检测：结核菌素皮肤试验 (TST；定义为在 48 至 72 小时内皮肤硬结 >5 毫米 [mm]，无论是否有芽孢杆菌) Calmette-Guerin [BCG] 或其他疫苗接种史）或阳性（不确定）QuantiFERON-TB Gold 测试；筛查期间艰难梭菌毒素检测呈阳性。 但是，可以在有记录的成功治疗后进行重新筛查。
• 回肠结肠镜筛查前 3 个月内有症状的带状疱疹。
• 在筛选回肠结肠镜检查前 2 周内静脉内、肌肉内或直肠注射皮质类固醇。
• 在筛选回肠结肠镜检查前 2 周内口服皮质类固醇，剂量大于 20 毫克/天泼尼松龙（或等效物）。 允许剂量 <= 20 毫克/天，但这必须在筛选回肠结肠镜检查前 2 周保持稳定剂量，并且参与者和研究者评估参与者可能能够维持该稳定剂量直到第 12 周访视。
• 在筛查性回结肠镜检查前 2 周内，布地奈德剂量大于 6 毫克/天。 允许剂量 <= 6 毫克/天，但在筛查回肠结肠镜检查之前必须保持稳定剂量 2 周，参与者和研究者应愿意维持该稳定剂量直至第 12 周访视。
• 在筛选回肠结肠镜检查前 8 周内任何抗肿瘤坏死因子 (TNF) 生物制剂和/或在最后一次抗 TNF 给药后 8 周内可检测到的血液水平。
• 回肠结肠镜检查筛查前 8 周内使用维多珠单抗。
• 在筛选回肠结肠镜检查之前 8 周内使用 Ustekinumab。
• 回肠结肠镜检查筛查前 1 年内使用利妥昔单抗。
• 之前接受过阿仑单抗或那他珠单抗的任何治疗。
• 本节未提及的用于治疗克罗恩病的其他生物疗法/或新型靶向疗法，除非获得医学监督员的批准。
• 在筛查性回肠结肠镜检查前 8 周内接受过干扰素、沙利度胺或甲氨蝶呤治疗，或在筛查性回肠结肠镜检查前 4 周内接受过甲氨蝶呤治疗。
• 硫唑嘌呤和 6-巯基嘌呤治疗，除非在筛选回肠结肠镜检查前 8 周保持稳定剂量，参与者和研究者应愿意维持该稳定剂量直至随访期结束。
• 使用 5-氨基水杨酸盐​​和柳氮磺胺吡啶进行治疗，除非在筛选回肠结肠镜检查前 4 周保持稳定剂量，参与者和研究者应愿意维持该稳定剂量直至随访期结束。
• 在筛选回肠结肠镜检查前 4 周内接种活疫苗或计划在研究期间接种此类疫苗。
• 在筛查回肠结肠镜检查前 2 周内使用全剂量抗凝药物治疗，包括华法林、肝素、凝血酶抑制剂和因子 Xa 抑制剂。
• 在筛选回肠结肠镜检查前 2 周内接受抗血小板药物治疗（例如氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛和双嘧达莫）。 这不包括允许使用的剂量为 150 毫克或更少的阿司匹林或非甾体类抗炎药。
• 在第 1 天访问之前的以下时间段内收到作为参与介入临床试验一部分的研究产品：3 个月、5 个半衰期或研究产品生物学效应持续时间的两倍。
• 之前接触过 GSK2330811。
• 筛选时的诊断评估：血红蛋白 < 110 克每升 (g/L)；血小板计数 < 150*10^9/L；在筛选时或研究治疗首次给药前 3 个月内存在乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)；存在乙型肝炎核心抗体 (HBcAb)，即使 HBsAg 为阴性；筛选时或研究治疗首次给药前 3 个月内丙型肝炎抗体检测结果呈阳性；筛选时或研究治疗首次给药前 3 个月内丙型肝炎核糖核酸 (RNA) 检测结果呈阳性；人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检测阳性；估计肾小球滤过率肾病饮食调整 (MDRD) 计算为每 1.73m^2 每分钟 <45 毫升 (mL)；丙氨酸转移酶 (ALT) > 正常上限 (ULN) 的 2 倍；胆红素 > 1.5 倍 ULN（如果胆红素被分馏且直接胆红素 <35%，则分离胆红素 > 1.5 x ULN 是可接受的）。
• 对于患有束支传导阻滞的参与者，QT 校正 (QTc) >450 毫秒 (msec) 或 QTc >480 毫秒。 QTc 是根据 Bazett 公式 (QTcB)、Fridericia 公式 (QTcF) 或其他方法（机器读取或手动读取）针对心率校正的 QT 间期。 在整个研究过程中应使用相同的校正公式。
• 参与研究将导致在 3 个月内捐献超过 500 毫升的血液。
• 具有临床意义的多种或严重药物过敏（包括对人源化单克隆抗体）、已知对 GSK2330811 或 GS​​K2330811 临床制剂中使用的任何赋形剂过敏、对局部皮质类固醇不耐受或有严重的治疗后超敏反应史（包括但不限于仅限于主要多形性红斑、线性免疫球蛋白 A [IgA] 皮肤病、中毒性表皮坏死松解症和剥脱性皮炎）。
• 研究者认为禁忌他们参与本研究的任何其他显着过敏史。
• 调查员认为无法独立完成每日日记的参与者无法阅读和/或理解所问问题的示例。