En undersøgelse af oral tazemetostat hos personer med moderat og svær leverinsufficiens med avancerede maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 til 2.
3. Har evnen til at forstå informeret samtykke og har givet underskrevet skriftligt informeret samtykke.
4. Forventet levetid på > 3 måneder.
5. Histologisk og/eller cytologisk bekræftede fremskredne metastatiske eller ikke-operable solide tumorer er progredieret efter behandling, for hvilken der ikke findes standardterapier ELLER histologisk og/eller cytologisk bekræftede hæmatologiske maligniteter, der er recidiverende, eller refraktær sygdom efter mindst 2 standardlinjer af systemisk terapi for som der ikke findes standardbehandlinger.
6. Skal have evaluerbar eller målbar sygdom.
7. Har al tidligere behandling (dvs. kemoterapi, immunterapi, stråleterapi) relaterede klinisk signifikante toksiciteter forsvundet til ≤ Grad 1 pr. NCI CTCAE, version 5.0 eller er klinisk stabile og ikke klinisk signifikante på tidspunktet for samtykke.
8. Alle forsøgspersoner skal have gennemført enhver tidligere kemoterapi, målrettet terapi og større operation, ≥ 28 dage før studiestart. For daglig eller ugentlig kemoterapi uden potentiale for forsinket toksicitet kan en udvaskningsperiode på 14 dage være acceptabel, og spørgsmål relateret til dette kan diskuteres med Medical Monitor.
9. Har tilstrækkelig hæmatologisk (knoglemarv [BM] og koagulationsfaktorer) og nyrefunktion.
10. I stand til at sluge og bibeholde oralt indgivet medicin og uden klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorption, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.
11. Forsøgspersoner med unormal leverfunktion vil være berettigede og vil blive grupperet efter fastlagte kriterier. Forsøgspersoner med aktiv hæmolyse vil blive udelukket.
12. Manuel differential uden signifikante morfologiske abnormiteter ved test af komplet blodtælling (CBC).
13. Mandlige forsøgspersoner skal have gennemgået en vellykket vasektomi ELLER skal enten praktisere fuldstændig afholdenhed eller acceptere at bruge et latex eller syntetisk kondom under seksuel kontakt med en kvinde i den fødedygtige alder fra den første dosis af undersøgelseslægemidlet, under undersøgelsesbehandlingen (inklusive under dosisafbrydelser), og i 3 måneder efter seponering af studielægemidlet.
14. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og inden for 24 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Alle kvinder vil blive betragtet som i den fødedygtige alder, medmindre de er naturligt postmenopausale eller er blevet steriliseret.
15. Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) skal enten praktisere fuldstændig afholdenhed eller acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode, der begynder mindst 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, under undersøgelsesbehandlingen (inklusive under dosisafbrydelser) og i 6 måneder efter seponering af studiemedicin.
16. Har et QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) ≤480 msek.
17. Forsøgspersoner med diagnosticeret human immundefektvirus (HIV) er berettiget til at deltage i undersøgelsen, hvis de opfylder etablerede kriterier.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere eksponering for tazemetostat eller andre inhibitorer af EZH2.
2. Symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller rygmarvskompression som dokumenteret ved CT- eller MR-scanning, analyse af cerebrospinalvæske eller neurologisk undersøgelse. Personer med primær glioblastoma multiforme er udelukket.
3. Klinisk signifikant blødningsdiatese eller koagulopati, herunder kendte blodpladefunktionsforstyrrelser. Personer på antikoagulering med lavmolekylær heparin er tilladt.
4. Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i tazemetostat.
5. Samtidig undersøgelsesmiddel eller anticancerterapi. BEMÆRK: Megestrol (Megace), hvis det bruges som et appetitstimulerende middel, er tilladt.
6. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, klinisk signifikant blødningsdiatese eller koagulopati, herunder kendte blodpladefunktionsforstyrrelser, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, klinisk signifikante hjertearytmier eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
7. Har en kendt aktiv infektion med hepatitis B-virus (HBV, målt ved positivt hepatitis B-overfladeantigen, hepatitis C-virus (HCV, målt ved positivt hepatitis C-antistof), ELLER human T-celle lymfotropisk virus 1.
8. Personer, der tager medicin, der er kendte potente CYP3A4-inducere/hæmmere (inklusive perikon).
9. Er uvillig til at udelukke grapefrugtjuice, Sevilla-appelsiner og grapefrugt fra kosten og alle fødevarer, der indeholder disse frugter fra 24 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet indtil den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
10. Enhver tilstand eller medicinsk problem ud over den underliggende malignitet og organdysfunktion, som efterforskeren mener ville udgøre en uacceptabel risiko.
11. Har trombocytopeni, neutropeni eller anæmi af grad ≥3 (i henhold til CTCAE 5.0-kriterier) eller en tidligere historie med myeloid malignitet, inklusive myelodysplastisk syndrom (MDS).
12. Har abnormiteter, der vides at være forbundet med MDS og myeloproliferative neoplasmer (MPN), observeret i cytogenetisk testning og DNA-sekventering.
13. Har en tidligere historie med T-LBL/T-ALL.
14. Indtagelse af alkohol og rygning er ikke tilladt på noget tidspunkt under undersøgelsen.
15. Anamnese med stofmisbrug (inklusive alkohol) inden for de sidste 6 måneder før screening.
16. Alvorlig hepatisk encefalopati (grad >2) eller grad af CNS svækkelse, som efterforskeren anser for tilstrækkelig alvorlig til at forstyrre det informerede samtykke, udførelsen, afslutningen eller resultaterne af dette forsøg, eller udgør en uacceptabel risiko for forsøgspersonen.
17. Historie om levertransplantation.
18. Avanceret ascites eller ascites, der kræver dræning og albumintilskud, som vurderet af investigator.
19. Akut skade på leveren med grad 4 AST/ALT-værdier ved screening eller indlæggelse.