Uno studio sul Tazemetostat orale in soggetti con compromissione epatica moderata e grave con tumori maligni avanzati

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina di età ≥ 18 anni al momento del consenso.
2. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2.
3. Ha la capacità di comprendere il consenso informato e ha fornito il consenso informato scritto firmato.
4. Aspettativa di vita > 3 mesi.
5. Tumori solidi avanzati metastatici o non resecabili confermati istologicamente e/o citologicamente sono progrediti dopo il trattamento per i quali non sono disponibili terapie standard OPPURE neoplasie ematologiche confermate istologicamente e/o citologicamente recidivanti o malattia refrattaria dopo almeno 2 linee standard di terapia sistemica per in cui non sono disponibili terapie standard.
6. Deve avere una malattia valutabile o misurabile.
7. Tutte le tossicità clinicamente significative correlate al trattamento precedente (ad es. Chemioterapia, immunoterapia, radioterapia) si sono risolte a ≤ Grado 1 per NCI CTCAE, versione 5.0 o sono clinicamente stabili e non clinicamente significative, al momento del consenso.
8. Tutti i soggetti devono aver completato qualsiasi precedente chemioterapia, terapia mirata e chirurgia maggiore, ≥ 28 giorni prima dell'ingresso nello studio. Per la chemioterapia giornaliera o settimanale senza possibilità di tossicità ritardata, può essere accettabile un periodo di sospensione di 14 giorni e le questioni relative a questo possono essere discusse con il Medical Monitor.
9. Ha un'adeguata funzionalità ematologica (midollo osseo [BM] e fattori della coagulazione) e renale.
10. In grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e senza anomalie gastrointestinali clinicamente significative che potrebbero alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.
11. I soggetti con funzionalità epatica anormale saranno ammissibili e saranno raggruppati secondo criteri stabiliti. Saranno esclusi i soggetti con emolisi attiva.
12. Differenziale manuale senza anomalie morfologiche significative al test dell'emocromo completo (CBC).
13. I soggetti di sesso maschile devono aver subito una vasectomia riuscita OPPURE devono praticare l'astinenza completa o accettare di utilizzare un preservativo in lattice o sintetico durante il contatto sessuale con una donna in età fertile dalla prima dose del farmaco in studio, durante il trattamento in studio (anche durante le interruzioni della dose), e per 3 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio.
14. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening ed entro 24 ore prima della prima dose del farmaco in studio. Tutte le donne saranno considerate potenzialmente fertili a meno che non siano naturalmente in postmenopausa o siano state sterilizzate.
15. Le donne in età fertile (FCBP) devono praticare l'astinenza completa o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace a partire da almeno 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, durante il trattamento in studio (anche durante le interruzioni della dose) e per 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio.
16. Ha un intervallo QT corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) ≤480 msec.
17. I soggetti con diagnosi di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) possono partecipare allo studio se soddisfano i criteri stabiliti.

Criteri di esclusione:

1. Precedente esposizione a tazemetostat o altri inibitori di EZH2.
2. Metastasi leptomeningee o cerebrali sintomatiche o non trattate o compressione del midollo spinale come documentato da TAC o risonanza magnetica, analisi del liquido cerebrospinale o esame neurologico. Sono esclusi i soggetti con glioblastoma multiforme primitivo.
3. Diatesi emorragica clinicamente significativa o coagulopatia, inclusi disturbi noti della funzione piastrinica. Sono ammessi soggetti in terapia anticoagulante con eparina a basso peso molecolare.
4. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di tazemetostat.
5. Agente sperimentale concomitante o terapia antitumorale. NOTA: Megestrol (Megace) se usato come stimolante dell'appetito è consentito.
6. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, diatesi emorragica clinicamente significativa o coagulopatia, inclusi disturbi noti della funzione piastrinica, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmie cardiache clinicamente significative o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare il rispetto dei requisiti di studio.
7. Avere un'infezione attiva nota con il virus dell'epatite B (HBV, misurato dall'antigene di superficie dell'epatite B positivo, virus dell'epatite C (HCV, misurato dall'anticorpo dell'epatite C positivo), O virus linfotropico delle cellule T umane 1.
8. Soggetti che assumono farmaci che sono noti potenti induttori/inibitori del CYP3A4 (inclusa l'erba di San Giovanni).
9. Non è disposto a escludere il succo di pompelmo, le arance di Siviglia e il pompelmo dalla dieta e da tutti gli alimenti che contengono tali frutti dalle 24 ore precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio fino all'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
10. Qualsiasi condizione o problema medico in aggiunta al tumore maligno sottostante e alla disfunzione d'organo che secondo l'Investigatore rappresenterebbe un rischio inaccettabile.
11. Presenta trombocitopenia, neutropenia o anemia di grado ≥3 (secondo i criteri CTCAE 5.0) o qualsiasi precedente storia di neoplasie mieloidi, inclusa la sindrome mielodisplastica (MDS).
12. Presenta anomalie note per essere associate a MDS e neoplasie mieloproliferative (MPN) osservate nei test citogenetici e nel sequenziamento del DNA.
13. Ha una storia precedente di T-LBL/T-ALL.
14. L'ingestione di alcol e fumo non è consentita in qualsiasi momento durante lo studio.
15. Storia di abuso di droghe (incluso alcol) negli ultimi 6 mesi prima dello screening.
16. Encefalopatia epatica grave (grado >2) o grado di compromissione del sistema nervoso centrale che lo sperimentatore considera sufficientemente grave da interferire con il consenso informato, la condotta, il completamento o i risultati di questo studio o costituisce un rischio inaccettabile per il soggetto.
17. Storia del trapianto di fegato.
18. Ascite avanzata o ascite che richiede drenaggio e supplementazione di albumina, come giudicato dallo sperimentatore.
19. Danno acuto del fegato con valori di AST/ALT di grado 4 allo screening o al ricovero.