Eine Studie über orales Tazemetostat bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
2. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 2.
3. Hat die Fähigkeit, eine Einverständniserklärung zu verstehen und eine unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung abgegeben.
4. Lebenserwartung > 3 Monate.
5. Histologisch und/oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene metastasierte oder nicht resezierbare solide Tumore, die nach einer Behandlung fortgeschritten sind, für die keine Standardtherapien verfügbar sind ODER histologisch und/oder zytologisch bestätigte hämatologische Malignome, die rezidiviert sind, oder refraktäre Erkrankung nach mindestens 2 systemischen Standardtherapien für die es keine Standardtherapien gibt.
6. Muss eine auswertbare oder messbare Krankheit haben.
7. Hat alle mit der vorherigen Behandlung (d. h. Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie) verbundenen klinisch signifikanten Toxizitäten zum Zeitpunkt der Zustimmung auf ≤ Grad 1 gemäß NCI CTCAE, Version 5.0, abgeklungen oder klinisch stabil und nicht klinisch signifikant?
8. Alle Probanden müssen eine vorherige Chemotherapie, zielgerichtete Therapie und größere Operation ≥ 28 Tage vor Studieneintritt abgeschlossen haben. Für eine tägliche oder wöchentliche Chemotherapie ohne die Möglichkeit einer verzögerten Toxizität kann eine Auswaschphase von 14 Tagen akzeptabel sein, und diesbezügliche Fragen können mit dem medizinischen Monitor besprochen werden.
9. Hat eine angemessene hämatologische (Knochenmark [BM] und Gerinnungsfaktoren) und Nierenfunktion.
10. In der Lage, oral verabreichte Medikamente zu schlucken und zu behalten, und ohne klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die die Absorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms.
11. Probanden mit abnormaler Leberfunktion sind geeignet und werden nach festgelegten Kriterien gruppiert. Probanden mit aktiver Hämolyse werden ausgeschlossen.
12. Manuelles Differenzial ohne signifikante morphologische Anomalien beim vollständigen Blutbildtest (CBC).
13. Männliche Probanden müssen sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben ODER müssen entweder vollständige Abstinenz praktizieren oder sich bereit erklären, während des sexuellen Kontakts mit einer Frau im gebärfähigen Alter ab der ersten Dosis des Studienmedikaments während der Studienbehandlung (einschließlich während der Dosisunterbrechungen) ein Latex- oder synthetisches Kondom zu verwenden. und für 3 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments.
14. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening und innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Alle Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind von Natur aus postmenopausal oder wurden sterilisiert.
15. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen entweder vollständig abstinent bleiben oder sich bereit erklären, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, die mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, während der Studienbehandlung (einschließlich während der Einnahmeunterbrechungen) und für 6 Monate beginnt nach Absetzen des Studienmedikaments.
16. Hat ein QT-Intervall korrigiert durch Fridericias Formel (QTcF) ≤480 ms.
17. Probanden mit diagnostiziertem humanem Immundefizienzvirus (HIV) sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn sie die festgelegten Kriterien erfüllen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorheriger Kontakt mit Tazemetostat oder anderen EZH2-Inhibitoren.
2. Symptomatische oder unbehandelte Leptomeningeal- oder Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression, dokumentiert durch CT- oder MRT-Scan, Analyse der Zerebrospinalflüssigkeit oder neurologische Untersuchung. Patienten mit primärem Glioblastoma multiforme sind ausgeschlossen.
3. Klinisch signifikante Blutungsdiathese oder Koagulopathie, einschließlich bekannter Thrombozytenfunktionsstörungen. Patienten mit Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin sind erlaubt.
4. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Tazemetostat.
5. Gleichzeitiges Prüfpräparat oder Krebstherapie. HINWEIS: Megestrol (Megace), wenn es als Appetitanreger verwendet wird, ist erlaubt.
6. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, klinisch signifikante Blutungsdiathese oder Koagulopathie, einschließlich bekannter Thrombozytenfunktionsstörungen, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken.
7. Eine bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV, gemessen anhand positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-C-Virus (HCV, gemessen anhand positiver Hepatitis-C-Antikörper) ODER humanem lymphotropem T-Zell-Virus 1.
8. Patienten, die Medikamente einnehmen, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Induktoren/-Inhibitoren sind (einschließlich Johanniskraut).
9. Ist nicht bereit, Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen und Grapefruit von der Ernährung und allen Lebensmitteln, die diese Früchte enthalten, von 24 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bis zur letzten Dosis des Studienmedikaments auszuschließen.
10. Jeder Zustand oder jedes medizinische Problem zusätzlich zu der zugrunde liegenden Malignität und Organfunktionsstörung, von dem der Ermittler glaubt, dass es ein inakzeptables Risiko darstellen würde.
11. Hat Thrombozytopenie, Neutropenie oder Anämie Grad ≥ 3 (gemäß CTCAE 5.0-Kriterien) oder eine Vorgeschichte von myeloischen Malignomen, einschließlich myelodysplastischem Syndrom (MDS).
12. Hat Anomalien, von denen bekannt ist, dass sie mit MDS und myeloproliferativen Neoplasmen (MPN) assoziiert sind, die bei zytogenetischen Tests und DNA-Sequenzierung beobachtet wurden.
13. Hat eine Vorgeschichte von T-LBL/T-ALL.
14. Der Konsum von Alkohol und Rauchen ist während der Studie zu keinem Zeitpunkt gestattet.
15. Vorgeschichte von Drogenmissbrauch (einschließlich Alkohol) innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening.
16. Schwere hepatische Enzephalopathie (Grad > 2) oder Grad der ZNS-Beeinträchtigung, die der Prüfarzt als ausreichend schwerwiegend erachtet, um die Einverständniserklärung, die Durchführung, den Abschluss oder die Ergebnisse dieser Studie zu beeinträchtigen, oder die ein inakzeptables Risiko für den Probanden darstellen.
17. Geschichte der Lebertransplantation.
18. Fortgeschrittener Aszites oder Aszites, der eine Drainage und eine Albumin-Supplementierung erfordert, wie vom Ermittler beurteilt.
19. Akute Leberschädigung mit AST/ALT-Werten Grad 4 bei Screening oder Aufnahme.