Een studie van orale tazemetostat bij proefpersonen met matige en ernstige leverinsufficiëntie met gevorderde maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 tot 2.
3. Heeft het vermogen om geïnformeerde toestemming te begrijpen en verstrekt ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming.
4. Levensverwachting van > 3 maanden.
5. Histologisch en/of cytologisch bevestigde gevorderde metastatische of inoperabele solide tumoren zijn gevorderd na behandeling waarvoor geen standaardbehandelingen beschikbaar zijn OF histologisch en/of cytologisch bevestigde hematologische maligniteiten die zijn teruggevallen, of refractaire ziekte na ten minste 2 standaardlijnen van systemische therapie voor waarvoor geen standaard therapieën beschikbaar zijn.
6. Moet evalueerbare of meetbare ziekte hebben.
7. Zijn alle eerdere behandelingen (d.w.z. chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie) gerelateerde klinisch significante toxiciteiten opgelost tot ≤ graad 1 volgens NCI CTCAE, versie 5.0 of zijn ze klinisch stabiel en niet klinisch significant op het moment van toestemming.
8. Alle proefpersonen moeten alle voorafgaande chemotherapie, gerichte therapie en grote operaties hebben ondergaan, ≥ 28 dagen voor aanvang van het onderzoek. Voor dagelijkse of wekelijkse chemotherapie zonder de mogelijkheid van vertraagde toxiciteit kan een wash-outperiode van 14 dagen acceptabel zijn en vragen hierover kunnen worden besproken met de Medische Monitor.
9. Heeft voldoende hematologische (beenmerg [BM] en stollingsfactoren) en nierfunctie.
10. In staat om oraal toegediende medicatie door te slikken en vast te houden en zonder klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie zouden kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen.
11. Proefpersonen met een abnormale leverfunctie komen in aanmerking en worden gegroepeerd volgens vastgestelde criteria. Proefpersonen met actieve hemolyse worden uitgesloten.
12. Handmatig differentieel zonder significante morfologische afwijkingen bij het testen van het volledige bloedbeeld (CBC).
13. Mannelijke proefpersonen moeten een succesvolle vasectomie hebben ondergaan OF moeten ofwel volledige onthouding beoefenen ofwel ermee instemmen een latex of synthetisch condoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een vrouw die zwanger kan worden vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, tijdens de studiebehandeling (inclusief tijdens dosisonderbrekingen), en gedurende 3 maanden na stopzetting van het studiegeneesmiddel.
14. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Alle vrouwtjes worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze van nature postmenopauzaal zijn of gesteriliseerd zijn.
15. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FCBP) moeten ofwel volledige onthouding beoefenen ofwel ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, tijdens de studiebehandeling (inclusief tijdens dosisonderbrekingen) en gedurende 6 maanden na stopzetting van het studiegeneesmiddel.
16. Heeft een QT-interval gecorrigeerd door de formule van Fridericia (QTcF) ≤480 msec.
17. Proefpersonen met de diagnose humaan immunodeficiëntievirus (hiv) komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als ze aan de vastgestelde criteria voldoen.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere blootstelling aan tazemetostat of andere remmer(s) van EZH2.
2. Symptomatische of onbehandelde leptomeningeale of hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg zoals gedocumenteerd door CT- of MRI-scan, analyse van hersenvocht of neurologisch onderzoek. Proefpersonen met primair multiform glioblastoom zijn uitgesloten.
3. Klinisch significante bloedingsdiathese of coagulopathie, waaronder bekende bloedplaatjesfunctiestoornissen. Onderwerpen op antistolling met laagmoleculaire heparine zijn toegestaan.
4. Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van tazemetostat.
5. Gelijktijdig onderzoeksmiddel of therapie tegen kanker. LET OP: Megestrol (Megace) indien gebruikt als eetlustopwekker is toegestaan.
6. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, klinisch significante bloedingsdiathese of coagulopathie, waaronder bekende bloedplaatjesfunctiestoornissen, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, klinisch significante hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen beperking van de naleving van de studievereisten.
7. Een bekende actieve infectie hebben met het hepatitis B-virus (HBV, zoals gemeten door positief hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis C-virus (HCV, zoals gemeten door positief hepatitis C-antilichaam), OF humaan T-cel-lymfotroop virus 1.
8. Proefpersonen die medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-inductoren/remmers zijn (waaronder sint-janskruid).
9. Is niet bereid grapefruitsap, Sevilla-sinaasappelen en grapefruit uit te sluiten van het dieet en alle voedingsmiddelen die deze vruchten bevatten vanaf 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Elke aandoening of medisch probleem naast de onderliggende maligniteit en orgaandisfunctie waarvan de onderzoeker denkt dat het een onaanvaardbaar risico vormt.
11. Heeft trombocytopenie, neutropenie of anemie van graad ≥3 (volgens CTCAE 5.0-criteria) of een voorgeschiedenis van myeloïde maligniteiten, waaronder myelodysplastisch syndroom (MDS).
12. Heeft afwijkingen waarvan bekend is dat ze verband houden met MDS en myeloproliferatieve neoplasmata (MPN) waargenomen bij cytogenetische tests en DNA-sequencing.
13. Heeft een voorgeschiedenis van T-LBL/T-ALL.
14. Inname van alcohol en roken is op geen enkel moment tijdens het onderzoek toegestaan.
15. Geschiedenis van drugsmisbruik (inclusief alcohol) in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de screening.
16. Ernstige hepatische encefalopathie (graad >2) of mate van CZS-stoornis die de onderzoeker als voldoende ernstig beschouwt om de geïnformeerde toestemming, de uitvoering, de voltooiing of de resultaten van dit onderzoek te verstoren, of die een onaanvaardbaar risico voor de proefpersoon vormt.
17. Geschiedenis van levertransplantatie.
18. Gevorderde ascites of ascites die drainage en albumine-suppletie vereisen, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
19. Acute leverbeschadiging met Graad 4 ASAT/ALAT-waarden bij screening of opname.