Un estudio de tazemetostat oral en sujetos con insuficiencia hepática moderada y grave con neoplasias malignas avanzadas

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer ≥ 18 años de edad en el momento del consentimiento.
2. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 2.
3. Tiene la capacidad de comprender el consentimiento informado y proporcionó el consentimiento informado por escrito firmado.
4. Esperanza de vida > 3 meses.
5. Tumores sólidos no resecables o metastásicos avanzados confirmados histológicamente y/o citológicamente han progresado después del tratamiento para el cual no hay terapias estándar disponibles O neoplasias hematológicas malignas confirmadas histológicamente y/o citológicamente que han recidivado, o enfermedad refractaria después de al menos 2 líneas estándar de terapia sistémica para que no hay terapias estándar disponibles.
6. Debe tener una enfermedad evaluable o medible.
7. Todas las toxicidades clínicamente significativas relacionadas con el tratamiento anterior (es decir, quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia) se han resuelto a ≤ Grado 1 según NCI CTCAE, versión 5.0 o son clínicamente estables y no clínicamente significativas, en el momento del consentimiento.
8. Todos los sujetos deben haber completado cualquier quimioterapia previa, terapia dirigida y cirugía mayor, ≥ 28 días antes del ingreso al estudio. Para la quimioterapia diaria o semanal sin la posibilidad de toxicidad retardada, puede ser aceptable un período de lavado de 14 días, y las preguntas relacionadas con esto pueden discutirse con el Monitor Médico.
9. Tiene una función hematológica (médula ósea [MO] y factores de coagulación) y renal adecuada.
10. Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral y sin anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
11. Los sujetos con función hepática anormal serán elegibles y se agruparán de acuerdo con los criterios establecidos. Se excluirán los sujetos con hemólisis activa.
12. Diferencial manual sin anomalías morfológicas significativas en las pruebas de hemograma completo (CBC).
13. Los sujetos masculinos deben haberse sometido a una vasectomía exitosa O deben practicar la abstinencia total o aceptar usar un condón de látex o sintético durante el contacto sexual con una mujer en edad fértil desde la primera dosis del fármaco del estudio, durante el tratamiento del estudio (incluso durante las interrupciones de la dosis), y durante 3 meses después de la suspensión del fármaco del estudio.
14. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Todas las mujeres serán consideradas en edad fértil a menos que sean posmenopáusicas naturales o hayan sido esterilizadas.
15. Las mujeres en edad fértil (FCBP, por sus siglas en inglés) deben practicar la abstinencia total o aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz que comience al menos 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio, durante el tratamiento del estudio (incluidas las interrupciones de la dosis) y durante 6 meses. después de la suspensión del fármaco del estudio.
16. Tiene un intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) ≤480 mseg.
17. Los sujetos con diagnóstico del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles para participar en el estudio si cumplen con los criterios establecidos.

Criterio de exclusión:

1. Exposición previa a tazemetostat u otro(s) inhibidor(es) de EZH2.
2. Metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas o no tratadas o compresión de la médula espinal documentada por tomografía computarizada o resonancia magnética, análisis de líquido cefalorraquídeo o examen neurológico. Se excluyen los sujetos con glioblastoma multiforme primario.
3. Diátesis hemorrágica clínicamente significativa o coagulopatía, incluidos los trastornos conocidos de la función plaquetaria. Se permiten sujetos en anticoagulación con heparina de bajo peso molecular.
4. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de tazemetostat.
5. Agente en investigación concurrente o terapia contra el cáncer. NOTA: Se permite el megestrol (Megace) si se usa como estimulante del apetito.
6. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, diátesis hemorrágica clínicamente significativa o coagulopatía, incluidos trastornos conocidos de la función plaquetaria, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas clínicamente significativas o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
7. Tiene una infección activa conocida con el virus de la hepatitis B (VHB, según lo medido por el antígeno de superficie de la hepatitis B positivo, el virus de la hepatitis C (VHC, según lo medido por el anticuerpo de la hepatitis C positivo), O el virus linfotrópico de células T humanas 1.
8. Sujetos que toman medicamentos que son inductores/inhibidores potentes conocidos de CYP3A4 (incluida la hierba de San Juan).
9. No está dispuesto a excluir el jugo de toronja, las naranjas de Sevilla y la toronja de la dieta y todos los alimentos que contienen esas frutas desde las 24 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio hasta la última dosis del fármaco del estudio.
10. Cualquier condición o problema médico además de la malignidad subyacente y la disfunción orgánica que el Investigador considere que representaría un riesgo inaceptable.
11. Tiene trombocitopenia, neutropenia o anemia de grado ≥3 (según los criterios CTCAE 5.0) o antecedentes de neoplasias malignas mieloides, incluido el síndrome mielodisplásico (SMD).
12. Tiene anomalías que se sabe que están asociadas con MDS y neoplasias mieloproliferativas (MPN) observadas en pruebas citogenéticas y secuenciación de ADN.
13. Tiene antecedentes de T-LBL/T-ALL.
14. No se permite la ingestión de alcohol ni fumar en ningún momento durante el estudio.
15. Antecedentes de abuso de drogas (incluido el alcohol) en los últimos 6 meses antes de la selección.
16. Encefalopatía hepática grave (Grado >2) o grado de deterioro del SNC que el investigador considere lo suficientemente grave como para interferir con el consentimiento informado, la realización, la finalización o los resultados de este ensayo, o que constituya un riesgo inaceptable para el sujeto.
17. Historia del trasplante hepático.
18. Ascitis avanzada o ascitis que requiere drenaje y suplementos de albúmina, a juicio del investigador.
19. Daño agudo del hígado con valores de AST/ALT de grado 4 en la selección o el ingreso.