Une étude sur le tazémétostat oral chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée et sévère avec des tumeurs malignes avancées

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme ≥ 18 ans au moment du consentement.
2. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.
3. A la capacité de comprendre le consentement éclairé et a fourni un consentement éclairé écrit signé.
4. Espérance de vie > 3 mois.
5. Des tumeurs solides métastatiques avancées ou non résécables confirmées histologiquement et/ou cytologiquement ont progressé après un traitement pour lequel il n'existe aucun traitement standard disponible OU des hémopathies malignes confirmées histologiquement et/ou cytologiquement qui ont rechuté, ou une maladie réfractaire après au moins 2 lignes standard de traitement systémique pour où il n'y a pas de thérapies standard disponibles.
6. Doit avoir une maladie évaluable ou mesurable.
7. Toutes les toxicités cliniquement significatives liées au traitement antérieur (c.-à-d. chimiothérapie, immunothérapie, radiothérapie) se sont-elles résolues à un grade ≤ 1 selon NCI CTCAE, version 5.0 ou sont cliniquement stables et non cliniquement significatives, au moment du consentement.
8. Tous les sujets doivent avoir terminé toute chimiothérapie antérieure, thérapie ciblée et chirurgie majeure, ≥ 28 jours avant l'entrée à l'étude. Pour une chimiothérapie quotidienne ou hebdomadaire sans risque de toxicité retardée, une période de sevrage de 14 jours peut être acceptable, et les questions à ce sujet peuvent être discutées avec le moniteur médical.
9. A une fonction hématologique (moelle osseuse [MO] et facteurs de coagulation) et rénale adéquates.
10. Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale et sans anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives susceptibles d'altérer l'absorption telles qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.
11. Les sujets présentant une fonction hépatique anormale seront éligibles et seront regroupés selon des critères établis. Les sujets présentant une hémolyse active seront exclus.
12. Différentiel manuel sans anomalies morphologiques significatives lors du test de numération globulaire complète (CBC).
13. Les sujets masculins doivent avoir subi une vasectomie réussie OU doivent soit pratiquer l'abstinence complète, soit accepter d'utiliser un préservatif en latex ou synthétique lors d'un contact sexuel avec une femme en âge de procréer dès la première dose du médicament à l'étude, pendant le traitement à l'étude (y compris pendant les interruptions de dose), et pendant 3 mois après l'arrêt du médicament à l'étude.
14. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection et dans les 24 heures précédant la première dose du médicament à l'étude. Toutes les femmes seront considérées comme en âge de procréer à moins qu'elles ne soient naturellement ménopausées ou qu'elles aient été stérilisées.
15. Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent soit pratiquer l'abstinence complète, soit accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace commençant au moins 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude, pendant le traitement à l'étude (y compris pendant les interruptions de dose) et pendant 6 mois après l'arrêt du médicament à l'étude.
16. A un intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) ≤480 msec.
17. Les sujets chez qui le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) a été diagnostiqué sont éligibles pour participer à l'étude s'ils répondent aux critères établis.

Critère d'exclusion:

1. Exposition antérieure au tazémétostat ou à d'autres inhibiteurs d'EZH2.
2. Métastases leptoméningées ou cérébrales symptomatiques ou non traitées ou compression de la moelle épinière, documentées par tomodensitométrie ou IRM, analyse du liquide céphalo-rachidien ou examen neurologique. Les sujets atteints de glioblastome multiforme primaire sont exclus.
3. Diathèse hémorragique ou coagulopathie cliniquement significative, y compris les troubles connus de la fonction plaquettaire. Les sujets sous anticoagulation par héparine de bas poids moléculaire sont autorisés.
4. Hypersensibilité connue à l'un des composants du tazémétostat.
5. Agent expérimental ou thérapie anticancéreuse concomitante. REMARQUE : Le mégestrol (Megace) est autorisé s'il est utilisé comme stimulant de l'appétit.
6. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une diathèse hémorragique ou une coagulopathie cliniquement significative, y compris des troubles connus de la fonction plaquettaire, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, des arythmies cardiaques cliniquement significatives ou une maladie psychiatrique/des situations sociales qui limiter le respect des exigences de l'étude.
7. Avoir une infection active connue par le virus de l'hépatite B (VHB, tel que mesuré par l'antigène de surface de l'hépatite B positif, le virus de l'hépatite C (VHC, tel que mesuré par l'anticorps de l'hépatite C positif), OU le virus lymphotrope des lymphocytes T humains 1.
8. Sujets prenant des médicaments connus comme étant de puissants inducteurs/inhibiteurs du CYP3A4 (y compris le millepertuis).
9. Ne veut pas exclure le jus de pamplemousse, les oranges de Séville et le pamplemousse de l'alimentation et de tous les aliments contenant ces fruits à partir de 24 heures avant la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la dernière dose du médicament à l'étude.
10. Toute condition ou problème médical en plus de la malignité sous-jacente et du dysfonctionnement d'organe qui, selon l'investigateur, poserait un risque inacceptable.
11. A une thrombocytopénie, une neutropénie ou une anémie de grade ≥ 3 (selon les critères CTCAE 5.0) ou tout antécédent de tumeurs malignes myéloïdes, y compris le syndrome myélodysplasique (MDS).
12. A des anomalies connues pour être associées au SMD et aux néoplasmes myéloprolifératifs (MPN) observés dans les tests cytogénétiques et le séquençage de l'ADN.
13. A des antécédents de T-LBL/T-ALL.
14. L'ingestion d'alcool et le tabagisme ne sont autorisés à aucun moment de l'étude.
15. Antécédents de toxicomanie (y compris l'alcool) au cours des 6 derniers mois précédant le dépistage.
16. Encéphalopathie hépatique sévère (Grade> 2) ou degré d'altération du SNC que l'investigateur considère comme suffisamment grave pour interférer avec le consentement éclairé, la conduite, l'achèvement ou les résultats de cet essai, ou constitue un risque inacceptable pour le sujet.
17. Antécédents de transplantation hépatique.
18. Ascite avancée ou ascite nécessitant un drainage et une supplémentation en albumine, à en juger par l'enquêteur.
19. Dommage aigu du foie avec des valeurs d'AST/ALT de grade 4 lors du dépistage ou de l'admission.