Um estudo do tazemetostat oral em indivíduos com insuficiência hepática moderada e grave com malignidades avançadas

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher ≥ 18 anos de idade no momento do consentimento.
2. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 2.
3. Tem a capacidade de entender o consentimento informado e forneceu consentimento informado por escrito assinado.
4. Expectativa de vida > 3 meses.
5. Tumores sólidos metastáticos ou irressecáveis ​​confirmados histologicamente e/ou citologicamente progrediram após tratamento para o qual não há terapias padrão disponíveis OU malignidades hematológicas confirmadas histologicamente e/ou citologicamente que recidivaram ou doença refratária seguindo pelo menos 2 linhas padrão de terapia sistêmica para quais não há terapias padrão disponíveis.
6. Deve ter doença avaliável ou mensurável.
7. Todas as toxicidades clinicamente significativas relacionadas ao tratamento anterior (ou seja, quimioterapia, imunoterapia, radioterapia) resolveram para ≤ Grau 1 por NCI CTCAE, versão 5.0 ou são clinicamente estáveis ​​e não clinicamente significativas, no momento do consentimento.
8. Todos os indivíduos devem ter concluído qualquer quimioterapia anterior, terapia direcionada e cirurgia de grande porte, ≥ 28 dias antes da entrada no estudo. Para quimioterapia diária ou semanal sem potencial para toxicidade tardia, um período de washout de 14 dias pode ser aceitável, e questões relacionadas a isso podem ser discutidas com o Monitor Médico.
9. Tem função hematológica adequada (medula óssea [BM] e fatores de coagulação) e renal.
10. Capaz de engolir e reter medicamentos administrados por via oral e sem anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que possam alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos.
11. Indivíduos com função hepática anormal serão elegíveis e serão agrupados de acordo com os critérios estabelecidos. Indivíduos com hemólise ativa serão excluídos.
12. Diferencial manual sem anormalidades morfológicas significativas no teste de hemograma completo (CBC).
13. Indivíduos do sexo masculino devem ter feito uma vasectomia bem-sucedida OU devem praticar abstinência completa ou concordar em usar um preservativo de látex ou sintético durante o contato sexual com uma mulher em idade fértil desde a primeira dose do medicamento do estudo, durante o tratamento do estudo (incluindo durante as interrupções da dose), e por 3 meses após a descontinuação do medicamento em estudo.
14. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e dentro de 24 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Todas as mulheres serão consideradas com potencial para engravidar, a menos que estejam naturalmente na pós-menopausa ou tenham sido esterilizadas.
15. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem praticar abstinência completa ou concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz começando pelo menos 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, durante o tratamento do estudo (incluindo durante as interrupções da dose) e por 6 meses após a descontinuação do medicamento do estudo.
16. Tem um intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) ≤480 mseg.
17. Indivíduos com diagnóstico de vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis para participar do estudo se atenderem aos critérios estabelecidos.

Critério de exclusão:

1. Exposição prévia ao tazemetostat ou outro(s) inibidor(es) de EZH2.
2. Metástases leptomeníngeas ou cerebrais sintomáticas ou não tratadas ou compressão da medula espinhal documentadas por tomografia computadorizada ou ressonância magnética, análise do líquido cefalorraquidiano ou exame neurológico. Indivíduos com glioblastoma multiforme primário são excluídos.
3. Diátese hemorrágica clinicamente significativa ou coagulopatia, incluindo distúrbios conhecidos da função plaquetária. Indivíduos em anticoagulação com heparina de baixo peso molecular são permitidos.
4. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do tazemetostate.
5. Agente experimental concomitante ou terapia anticancerígena. NOTA: Megestrol (Megace) se usado como estimulante de apetite é permitido.
6. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, diátese hemorrágica clinicamente significativa ou coagulopatia, incluindo distúrbios conhecidos da função plaquetária, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmias cardíacas clinicamente significativas ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar o cumprimento dos requisitos do estudo.
7. Tem uma infecção ativa conhecida com o vírus da hepatite B (HBV, medido pelo antígeno de superfície positivo da hepatite B, vírus da hepatite C (HCV, medido pelo anticorpo positivo da hepatite C), OU vírus linfotrópico de células T humanas 1.
8. Indivíduos que tomam medicamentos que são indutores/inibidores potentes do CYP3A4 (incluindo erva de São João).
9. Não está disposto a excluir suco de toranja, laranjas de Sevilha e toranja da dieta e todos os alimentos que contenham essas frutas de 24 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo até a última dose do medicamento do estudo.
10. Qualquer condição ou problema médico além da malignidade subjacente e disfunção orgânica que o investigador considere que representaria um risco inaceitável.
11. Tem trombocitopenia, neutropenia ou anemia de grau ≥3 (de acordo com os critérios CTCAE 5.0) ou qualquer história prévia de malignidades mielóides, incluindo síndrome mielodisplásica (SMD).
12. Tem anormalidades sabidamente associadas a MDS e neoplasias mieloproliferativas (MPN) observadas em testes citogenéticos e sequenciamento de DNA.
13. Tem uma história prévia de T-LBL/T-ALL.
14. A ingestão de álcool e o fumo não são permitidos em nenhum momento durante o estudo.
15. História de abuso de drogas (incluindo álcool) nos últimos 6 meses antes da triagem.
16. Encefalopatia hepática grave (grau > 2) ou grau de comprometimento do SNC que o investigador considere suficientemente grave para interferir no consentimento informado, na conduta, na conclusão ou nos resultados deste estudo ou que constitua um risco inaceitável para o sujeito.
17. Histórico de transplante hepático.
18. Ascite avançada ou ascite que requerem drenagem e suplementação de albumina, conforme julgado pelo Investigador.
19. Dano agudo do fígado com valores de AST/ALT de Grau 4 na triagem ou admissão.