CAPER Trial: Et fase Ib klinisk forsøg med cyclophosphamid og PEmbrolizumab i metastatisk nyrecellekarcinom (CAPER)

INKLUSIONSKRITERIER

Deltagere er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis alle følgende kriterier gælder:

1. Histologisk bekræftelse af RCC af overvejende (>50%) klar celletype.
2. Tilstedeværelse af metastatisk/lokalt fremskreden inoperabel sygdom.

3. Aktuelt bevis på sygdomsprogression på immunonkologisk (IO) terapi som bestemt ved CT/MRI-billeddannelse udført inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Sidste dosis af IO-terapi skal være administreret inden for 42 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. IO-terapi kan bestå af enten:

   1. Førstelinjes Ipilimumab / Nivolumab kombination ELLER
   2. Anden/tredje linje enkeltmiddel Nivolumab ELLER
   3. Anden PD-1 / PD-L1 / anti-CTLA-4-behandling inden for et klinisk forsøg
4. Målbar sygdom i henhold til RECIST version 1.1 kriterier.
5. Sted(er) for sygdom, som er let tilgængelige og egnede til gentagne biopsier (knoglemetastaser er ikke egnede som biopsisted).
6. Tilvejebringelse af arkival tumorvævsprøve (formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke) og en nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet.
7. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG skal evalueres inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
8. Alder > 18 år.

9. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor. Prøver skal indsamles inden for 14 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x109/L
   2. Blodplader ≥100 x109/L
   3. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L
   4. Kreatinin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN) ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥30 mL/min for deltager med kreatininniveauer ELLER (Glomerular Filtration Rate (GFR) kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl >15. × institutionel ULN
   5. Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN
   6. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser)
   7. Internationalt normaliseret forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) / Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
10. Kan tage oral medicin.
11. Forventet levetid på > 6 måneder efter efterforskerens vurdering.
12. Mandlige deltagere skal acceptere at bruge en form for prævention som beskrevet i bilag 3 i denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode.

13. Kvindelige deltagere er berettiget til at deltage, hvis de ikke er gravide (se bilag 3), ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

    1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 3 ELLER
    2. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 3 i behandlingsperioden og i mindst 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
14. Deltageren giver skriftligt informeret samtykke til forsøget, herunder samtykke til alle prøver.

EXKLUSIONSKRITERIER

Deltagerne udelukkes fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

1. Behandling med mere end én tidligere linje af IO-terapi (inklusive tidligere standardbehandlinger og forsøgsbehandlinger).
2. Høj byrde / symptomatisk sygdom, som efter den behandlende investigator mener kræver tyrosinkinasehæmmere (TKI) / alternativ terapeutisk tilgang.
3. Forudgående behandling med enten pembrolizumab eller cyclophosphamid.
4. Kendt svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab, cyclophosphamid og/eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
5. Forudgående intolerance over for IO-behandling (enhver > grad 2 toksicitet, som krævede permanent seponering af IO-behandling).
6. Igangværende bivirkninger (AE'er) på grund af tidligere behandlinger eller operationer, som ikke er løst til ≤ grad 1 eller baseline. Deltagere med ≤ grad 2 neuropati kan være kvalificerede.
7. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. levothyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
8. Diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt af prednisolonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
9. Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år. Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, overfladisk overgangscellecarcinom i blæren/urothelialkanalen eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
10. Forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS (Centralnervesystemet) sygdom.
11. Levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
12. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.
13. Kendte tidligere eller nuværende metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Bemærk: ingen test er påkrævet.
14. Anamnese med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis.
15. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling eller har haft behov for antibiotika inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
16. Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV). Bemærk: ingen test for HIV er påkrævet.
17. Kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) reaktiv) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV RNA positiv) infektion. Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet.
18. Kendt historie med aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis, TB). Bemærk: ingen test for TB er påkrævet.
19. Historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker.
20. Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
21. Gravid eller ammende, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 180 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandling. Bemærk: WOCBP skal have en negativ uringraviditetstest inden for 72 timer før forsøgets start (se bilag 3). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. I tilfælde af, at der er gået 72 timer mellem screeningsgraviditetstesten og den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, skal der udføres en anden graviditetstest (urin eller serum) og skal være negativ, for at forsøgspersonen kan begynde at modtage undersøgelsesmedicin.