O ensaio CAPER: um ensaio clínico de fase Ib de ciclofosfamida e PEmbrolizumabe em carcinoma metastático de células renais (CAPER)

CRITÉRIO DE INCLUSÃO

Os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo apenas se todos os seguintes critérios se aplicarem:

1. Confirmação histológica de CCR predominantemente (>50%) do tipo de células claras.
2. Presença de doença inoperável metastática/localmente avançada.

3. Evidência atual de progressão da doença na terapia imuno-oncológica (IO), conforme determinado por imagens de CT/MRI realizadas dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. A última dose de terapia IO deve ter sido administrada dentro de 42 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. A terapia IO pode consistir em:

   1. Combinação de primeira linha de ipilimumabe/nivolumabe OU
   2. Agente único de segunda/terceira linha Nivolumabe OU
   3. Outra terapia PD-1/PD-L1/anti-CTLA-4 dentro de um ensaio clínico
4. Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST versão 1.1.
5. Local(is) da doença que são facilmente acessíveis e adequados para biópsias repetidas (metástases ósseas não são adequadas como local de biópsia).
6. Fornecimento de amostra de tecido tumoral de arquivo (blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE)) e um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral não previamente irradiada.
7. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
8. Idade > 18 anos.

9. Ter função de órgão adequada, conforme definido abaixo. As amostras devem ser coletadas até 14 dias antes do início do tratamento do estudo.

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x109/L
   2. Plaquetas ≥100 x109/L
   3. Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L
   4. Creatinina ≤1,5 ​​× Limite Superior do Normal (LSN) OU Depuração de creatinina medida ou calculada (CrCl) ≥30 mL/min para participantes com níveis de creatinina OU (Taxa de filtração glomerular (TFG) também pode ser usada no lugar da creatinina ou CrCl >1,5 × LSN institucional
   5. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN
   6. Aspartato Aminotransferase (AST) e Alanina Aminotransferase (ALT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes com metástases hepáticas)
   7. Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) / tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
10. Capaz de tomar medicamentos orais.
11. Expectativa de vida > 6 meses na opinião do investigador.
12. Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar uma forma de contracepção conforme detalhado no Apêndice 3 deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 180 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

13. As participantes do sexo feminino são elegíveis para participar se não estiverem grávidas (consulte o Apêndice 3), não amamentarem e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 3 OU
    2. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 3 durante o período de tratamento e por pelo menos 180 dias após a última dose do tratamento do estudo.
14. O participante fornece consentimento informado por escrito para o estudo, incluindo consentimento para todas as amostras.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO

Os participantes são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

1. Tratamento com mais de uma linha anterior de terapia IO (incluindo tratamento padrão anterior e tratamentos experimentais).
2. Alta carga/doença sintomática que, na opinião do investigador responsável pelo tratamento, requer Inibidores de Tirosina Quinase (TKI)/abordagem terapêutica alternativa.
3. Tratamento prévio com pembrolizumabe ou ciclofosfamida.
4. Hipersensibilidade grave conhecida (≥Grau 3) a pembrolizumabe, ciclofosfamida e/ou qualquer um de seus excipientes.
5. Intolerância prévia à terapia IO (qualquer toxicidade > Grau 2 que exigiu a descontinuação permanente do tratamento IO).
6. Eventos adversos (EAs) contínuos devido a terapias ou cirurgias anteriores que não foram resolvidas para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia de grau ≤ 2 podem ser elegíveis.
7. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de substituição (por ex. levotiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
8. Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteroides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisolona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
9. Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma superficial de células transicionais da bexiga/trato urotelial ou carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
10. Radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC (Sistema Nervoso Central).
11. Vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (p. FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
12. Atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.
13. Metástases anteriores ou atuais conhecidas do Sistema Nervoso Central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Observação: nenhum teste é necessário.
14. História de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
15. Infecção ativa requerendo terapia sistêmica ou necessidade de antibióticos dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
16. História conhecida de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). Nota: nenhum teste para HIV é necessário.
17. História conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) reativo) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (definida como HCV RNA positivo). Nota: nenhum teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário.
18. História conhecida de tuberculose ativa (Bacillus Tuberculosis, TB). Nota: nenhum teste para TB é necessário.
19. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, no opinião do investigador responsável pelo tratamento.
20. Transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
21. Grávida ou amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 180 dias após a última dose do tratamento experimental. Nota: WOCBP deve ter um teste de gravidez de urina negativo dentro de 72 horas antes da entrada no estudo (consulte o Apêndice 3). Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. Caso tenham decorrido 72 horas entre o teste de triagem de gravidez e a primeira dose do tratamento do estudo, outro teste de gravidez (urina ou soro) deve ser realizado e deve ser negativo para que o sujeito comece a receber a medicação do estudo.