De CAPER-studie: een klinische fase Ib-studie van cyclofosfamide en PEmbrolizumab bij gemetastaseerd niercelcarcinoom (CAPER)

INSLUITINGSCRITERIA

Deelnemers komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn:

1. Histologische bevestiging van RCC van overwegend (> 50%) helder celtype.
2. Aanwezigheid van gemetastaseerde / lokaal gevorderde niet-operabele ziekte.

3. Huidig ​​bewijs van ziekteprogressie bij immuno-oncologie (IO)-therapie zoals bepaald door CT/MRI-beeldvorming uitgevoerd binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. De laatste dosis IO-therapie moet binnen 42 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zijn toegediend. IO-therapie kan bestaan ​​uit:

   1. Eerstelijns ipilimumab/nivolumab combinatie OK
   2. Tweede-/derdelijns monotherapie Nivolumab OK
   3. Andere PD-1 / PD-L1 / anti-CTLA-4-therapie binnen een klinische studie
4. Meetbare ziekte volgens RECIST versie 1.1 criteria.
5. Plaats(en) van ziekte die gemakkelijk toegankelijk zijn en geschikt voor herhaalde biopsieën (botmetastasen zijn niet geschikt als biopsieplaats).
6. Verstrekking van een archiefmonster van tumorweefsel (met formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken) en een nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie die niet eerder is bestraald.
7. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1. Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Leeftijd > 18 jaar.

9. Voldoende orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd. Specimens moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling worden afgenomen.

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x109/L
   2. Bloedplaatjes ≥100 x109/L
   3. Hemoglobine ≥9,0 g/dl of ≥5,6 mmol/l
   4. Creatinine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN) OF Gemeten of berekende creatinineklaring (CrCl) ≥30 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden OF (glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl >1,5 × institutionele ULN
   5. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​×ULN OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 × ULN
   6. Aspartaataminotransferase (AST) en Alanineaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN voor deelnemers met levermetastasen)
   7. Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) / Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
10. In staat om orale medicatie in te nemen.
11. Levensverwachting van > 6 maanden naar mening van de onderzoeker.
12. Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen een vorm van anticonceptie te gebruiken zoals beschreven in bijlage 3 van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling en moeten gedurende deze periode geen sperma doneren.

13. Vrouwelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger zijn (zie bijlage 3), geen borstvoeding geven en ten minste één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

    1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 3 OF
    2. Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage 3 te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
14. De deelnemer geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek, inclusief toestemming voor alle monsters.

UITSLUITINGSCRITERIA

Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

1. Behandeling met meer dan één eerdere lijn van IO-therapie (inclusief eerdere standaardzorg en proefbehandelingen).
2. Hoge belasting / symptomatische ziekte die naar de mening van de behandelend onderzoeker tyrosinekinaseremmers (TKI) vereist / alternatieve therapeutische benadering.
3. Voorafgaande behandeling met pembrolizumab of cyclofosfamide.
4. Bekende ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab, cyclofosfamide en/of een van hun hulpstoffen.
5. Eerdere intolerantie voor IO-therapie (elke toxiciteit > Graad 2 waarvoor permanente stopzetting van de IO-behandeling nodig was).
6. Aanhoudende bijwerkingen (AE's) als gevolg van eerdere therapieën of operaties die niet zijn verdwenen tot ≤ graad 1 of baseline. Deelnemers met ≤ Graad 2 neuropathie kunnen in aanmerking komen.
7. Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. levothyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
8. Diagnose van immunodeficiëntie of chronische systemische therapie met steroïden (bij een dosering van meer dan 10 mg prednisolon-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
9. Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereiste in de afgelopen 3 jaar. Opmerking: deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkig overgangscelcarcinoom van de blaas/urotheliaal kanaal of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.
10. Voorafgaande radiotherapie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) bij niet-CZS (Centraal Zenuwstelsel) ziekte.
11. Levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
12. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: Deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.
13. Bekende eerdere of huidige metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Let op: testen is niet nodig.
14. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of die momenteel pneumonitis heeft.
15. Actieve infectie waarvoor systemische therapie nodig was of waarvoor antibiotica nodig was binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
16. Bekende geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Opmerking: testen op HIV is niet vereist.
17. Bekende voorgeschiedenis van infectie met hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-reactief) of bekende actieve hepatitis C-virusinfectie (gedefinieerd als HCV RNA-positief). Let op: testen op Hepatitis B en Hepatitis C is niet nodig.
18. Bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis, TB). Opmerking: testen op tbc is niet vereist.
19. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het beste belang van de proefpersoon is om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de behandelend onderzoeker.
20. Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
21. Zwanger of borstvoeding gevend, of in verwachting zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de geplande duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 180 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling. Opmerking: WOCBP moet binnen 72 uur voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een negatieve urine-zwangerschapstest hebben (zie bijlage 3). Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. In het geval dat er 72 uur is verstreken tussen de screeningszwangerschapstest en de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, moet een andere zwangerschapstest (urine of serum) worden uitgevoerd en deze moet negatief zijn voordat de proefpersoon start met het ontvangen van onderzoeksmedicatie.