Studie CAPER: klinická studie fáze Ib s cyklofosfamidem a PEmbrolizumabem u metastatického renálního karcinomu (CAPER)

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ

Účastníci mohou být zařazeni do studie pouze tehdy, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

1. Histologické potvrzení RCC převážně (>50 %) typu jasných buněk.
2. Přítomnost metastatického / lokálně pokročilého inoperabilního onemocnění.

3. Současný důkaz progrese onemocnění při imunoonkologické (IO) terapii, jak bylo stanoveno zobrazením CT/MRI provedeným během 28 dnů před první dávkou studovaného léku. Poslední dávka IO terapie musí být podána do 42 dnů před první dávkou studovaného léku. IO terapie může sestávat buď z:

   1. Kombinace Ipilimumab / Nivolumab první linie NEBO
   2. Samostatná látka druhé/třetí linie Nivolumab OR
   3. Jiná terapie PD-1 / PD-L1 / anti-CTLA-4 v rámci klinické studie
4. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST verze 1.1.
5. Místo (místa) onemocnění, které jsou snadno dostupné a vhodné pro opakované biopsie (kostní metastázy nejsou vhodné jako místo pro biopsii).
6. Poskytnutí archivního vzorku nádorové tkáně (tkáňové bloky zalité do parafínu (FFPE)) a nově získané biopsie jádra nebo excizní biopsie nádorové léze, která nebyla dříve ozářena.
7. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
8. Věk > 18 let.

9. Mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno níže. Vzorky musí být odebrány do 14 dnů před zahájením studijní léčby.

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l
   2. Krevní destičky ≥100 x109/l
   3. Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l
   4. Kreatinin ≤1,5 ​​× horní hranice normálu (ULN) NEBO Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (CrCl) ≥30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu NEBO (Glomerular Filtration Rate (GFR) lze také použít místo kreatininu nebo CrCl >1,5 × institucionální ULN
   5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN
   6. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami)
   7. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) / Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
10. Schopnost užívat perorální léky.
11. Očekávaná délka života > 6 měsíců podle názoru zkoušejícího.
12. Mužští účastníci musí souhlasit s používáním formy antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v příloze 3 tohoto protokolu během období léčby a po dobu nejméně 180 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

13. Účastnice se mohou zúčastnit, pokud nejsou těhotné (viz Příloha 3), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

    1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v Dodatku 3 NEBO
    2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a alespoň 180 dnů po poslední dávce studijní léčby řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 3.
14. Účastník poskytuje písemný informovaný souhlas se zkouškou včetně souhlasu se všemi vzorky.

VYLUČOVACÍ KRITÉRIA

Účastníci jsou ze studie vyloučeni, pokud platí některé z následujících kritérií:

1. Léčba více než jednou předchozí linií IO terapie (včetně předchozí standardní péče a zkušební léčby).
2. Vysoká zátěž / symptomatické onemocnění, které podle názoru ošetřujícího výzkumníka vyžaduje inhibitory tyrosinkinázy (TKI) / alternativní terapeutický přístup.
3. Předchozí léčba buď pembrolizumabem nebo cyklofosfamidem.
4. Známá těžká hypersenzitivita (≥3. stupně) na pembrolizumab, cyklofosfamid a/nebo kteroukoli z jejich pomocných látek.
5. Předchozí intolerance IO terapie (jakákoli toxicita > 2. stupně, která vyžadovala trvalé přerušení IO léčby).
6. Probíhající nežádoucí příhody (AE) způsobené předchozí terapií nebo chirurgickým zákrokem, které neustoupily na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně.
7. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Náhradní terapie (např. levothyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
8. Diagnóza imunodeficience nebo chronická systémová léčba steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisolonu denně) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
9. Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže, superficiálním karcinomem přechodných buněk močového měchýře / uroteliálního traktu nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), které prošly potenciálně kurativní terapií, nejsou vyloučeny.
10. Předchozí radioterapie do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS (centrálního nervového systému) je povolena 1 týdenní eliminace.
11. Živá vakcína do 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.
12. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.
13. Známé předchozí nebo současné metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida. Poznámka: není vyžadováno žádné testování.
14. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
15. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu nebo vyžadovala antibiotika během 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
16. Známá historie viru lidské imunodeficience (HIV). Poznámka: Nevyžaduje se žádné testování na HIV.
17. Známá anamnéza infekce hepatitidy B (definované jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg)) nebo známé aktivní infekce virem hepatitidy C (definované jako HCV RNA pozitivní). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C.
18. Známá anamnéza aktivní tuberkulózy (Bacillus Tuberculosis, TBC). Poznámka: není vyžadováno žádné testování na TBC.
19. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se studie. názor ošetřujícího vyšetřovatele.
20. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
21. Těhotné nebo kojící nebo očekávané početí nebo otce během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 180 dnů po poslední dávce zkušební léčby. Poznámka: WOCBP musí mít negativní těhotenský test z moči do 72 hodin před vstupem do studie (viz Příloha 3). Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. V případě, že mezi screeningovým těhotenským testem a první dávkou studované léčby uplynulo 72 hodin, musí být proveden další těhotenský test (moč nebo sérum), který musí být negativní, aby subjekt mohl začít dostávat studovanou medikaci.