Испытание CAPER: клиническое испытание фазы Ib циклофосфамида и пембролизумаба при метастатическом почечно-клеточном раке (CAPER)

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

Участники имеют право быть включенными в исследование, только если выполняются все следующие критерии:

1. Гистологическое подтверждение ПКР преимущественно (> 50%) светлоклеточного типа.
2. Наличие метастатического/местно-распространенного неоперабельного заболевания.

3. Текущие доказательства прогрессирования заболевания при иммуноонкологической (ИО) терапии, определяемые с помощью КТ/МРТ, выполненных в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Последняя доза внутрикожной терапии должна быть введена в течение 42 дней до первой дозы исследуемого препарата. IO терапия может состоять из:

   1. Комбинация ипилимумаб/ниволумаб первой линии ИЛИ
   2. Монопрепарат второй/третьей линии Ниволумаб ИЛИ
   3. Другая терапия PD-1/PD-L1/анти-CTLA-4 в рамках клинического исследования
4. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST версии 1.1.
5. Участки заболевания, которые легко доступны и подходят для повторной биопсии (метастазы в костях не подходят в качестве места биопсии).
6. Предоставление архивного образца опухолевой ткани (фиксированные в формалине залитые парафином (FFPE) блоки ткани) и недавно полученная пункционная или эксцизионная биопсия опухолевого поражения, ранее не облученного.
7. Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть проведена в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
8. Возраст > 18 лет.

9. Иметь адекватную функцию органа, как определено ниже. Образцы должны быть собраны в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x109/л
   2. Тромбоциты ≥100 x109/л
   3. Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л
   4. Креатинин ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (КК) ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина ИЛИ (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) также можно использовать вместо креатинина или КК >1,5) × институциональная ВГН
   5. Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 × ВГН
   6. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН для участников с метастазами в печень)
   7. Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) / активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов
10. Возможность приема пероральных препаратов.
11. Ожидаемая продолжительность жизни > 6 месяцев по мнению исследователя.
12. Участники мужского пола должны согласиться использовать форму контрацепции, как подробно описано в Приложении 3 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение не менее 180 дней после последней дозы исследуемого лечения и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

13. Женщины-участницы имеют право участвовать, если они не беременны (см. Приложение 3), не кормят грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    1. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 3 ИЛИ
    2. WOCBP, который соглашается следовать указаниям по контрацепции в Приложении 3 в течение периода лечения и в течение как минимум 180 дней после последней дозы исследуемого препарата.
14. Участник предоставляет письменное информированное согласие на исследование, включая согласие на все образцы.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ

Участники исключаются из исследования, если применяется любой из следующих критериев:

1. Лечение с использованием более чем одной предшествующей линии внутрикостной терапии (включая предыдущий стандарт лечения и пробное лечение).
2. Тяжелое бремя/симптоматическое заболевание, которое, по мнению лечащего врача, требует применения ингибиторов тирозинкиназы (ИТК)/альтернативного терапевтического подхода.
3. Предварительное лечение пембролизумабом или циклофосфамидом.
4. Известная тяжелая гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу, циклофосфамиду и/или любому из их вспомогательных веществ.
5. Предшествующая непереносимость внутрикостной терапии (любая токсичность > 2 степени, требующая постоянного прекращения внутрикостной терапии).
6. Текущие нежелательные явления (НЯ) из-за предыдущей терапии или хирургического вмешательства, которые не разрешились до ≤ 1 степени или исходного уровня. Участники с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие.
7. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, левотироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
8. Диагноз иммунодефицита или получение хронической системной стероидной терапии (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
9. Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения в течение последних 3 лет. Примечание. Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи, поверхностным переходно-клеточным раком мочевого пузыря/уротелиального тракта или раком in situ (например, карцинома молочной железы, рак шейки матки in situ), которые подверглись потенциально излечивающей терапии, не исключаются.
10. Предшествующая лучевая терапия в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС (центральная нервная система).
11. Живая вакцина в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены к применению.
12. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
13. Известные предшествующие или текущие метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Примечание: тестирование не требуется.
14. История (неинфекционного) пневмонита, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
15. Активная инфекция, требующая системной терапии или требующая назначения антибиотиков в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
16. Известная история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Примечание: тестирование на ВИЧ не требуется.
17. Известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg)) или известный активный вирус гепатита С (определяется как положительный на РНК ВГС). Примечание: тестирование на гепатит В и гепатит С не требуется.
18. Известный анамнез активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis, TB). Примечание: тестирование на туберкулез не требуется.
19. История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать в исследовании. мнение лечащего следователя.
20. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
21. Беременные или кормящие грудью или ожидающие зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 180 дней после последней дозы пробного лечения. Примечание. У WOCBP должен быть отрицательный результат теста мочи на беременность в течение 72 часов до начала исследования (см. Приложение 3). Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Если между скрининговым тестом на беременность и введением первой дозы исследуемого препарата прошло 72 часа, необходимо провести еще один тест на беременность (мочи или сыворотки), который должен быть отрицательным, чтобы субъект начал получать исследуемый препарат.