Die CAPER-Studie: Eine klinische Phase-Ib-Studie mit Cyclophosphamid und PEmbrolizumab bei metastasiertem Nierenzellkarzinom (CAPER)

EINSCHLUSSKRITERIEN

Teilnehmer können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen:

1. Histologische Bestätigung eines RCC mit überwiegend (>50 %) klarem Zelltyp.
2. Vorliegen einer metastasierten/lokal fortgeschrittenen inoperablen Erkrankung.

3. Aktuelle Hinweise auf ein Fortschreiten der Krankheit unter immunonkologischer (IO) Therapie, ermittelt durch CT/MRT-Bildgebung, durchgeführt innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Die letzte Dosis der IO-Therapie muss innerhalb von 42 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verabreicht worden sein. Die IO-Therapie kann aus Folgendem bestehen:

   1. Erstlinien-Ipilimumab/Nivolumab-Kombination ODER
   2. Zweit-/Drittlinien-Einzelwirkstoff Nivolumab ODER
   3. Andere PD-1/PD-L1/Anti-CTLA-4-Therapie im Rahmen einer klinischen Studie
4. Messbare Krankheit gemäß den RECIST-Kriterien der Version 1.1.
5. Krankheitsherde, die leicht zugänglich und für wiederholte Biopsien geeignet sind (Knochenmetastasen sind als Biopsiestelle nicht geeignet).
6. Bereitstellung einer archivierten Tumorgewebeprobe (formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke) und einer neu gewonnenen Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde.
7. Sie müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 haben. Die Bewertung des ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt werden.
8. Alter > 18 Jahre.

9. Sie müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen, wie unten definiert. Die Proben müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden.

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x109/l
   2. Blutplättchen ≥100 x109/l
   3. Hämoglobin ≥9,0 g/dl oder ≥5,6 mmol/l
   4. Kreatinin ≤1,5 ​​× Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininwerten ODER (Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl >1,5 verwendet werden × institutionelles ULN
   5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 × ULN
   6. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)
   7. Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) / aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
10. Kann orale Medikamente einnehmen.
11. Lebenserwartung von > 6 Monaten nach Meinung des Untersuchers.
12. Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine Form der Empfängnisverhütung gemäß Anhang 3 dieses Protokolls anzuwenden und in diesem Zeitraum keine Spermien zu spenden.

13. Teilnahmeberechtigt sind weibliche Teilnehmerinnen, die nicht schwanger sind (siehe Anhang 3), nicht stillen und mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt:

    1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) gemäß Definition in Anhang 3 OR
    2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 3 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.
14. Der Teilnehmer gibt eine schriftliche Einverständniserklärung für den Versuch ab, einschließlich der Zustimmung zu allen Proben.

AUSSCHLUSSKRITERIEN

Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

1. Behandlung mit mehr als einer früheren IO-Therapielinie (einschließlich früherer Standardbehandlungen und Probebehandlungen).
2. Hohe Belastung/symptomatische Erkrankung, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI)/alternativen Therapieansatz erfordert.
3. Vorherige Behandlung mit Pembrolizumab oder Cyclophosphamid.
4. Bekannte schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab, Cyclophosphamid und/oder einen ihrer sonstigen Bestandteile.
5. Vorherige Unverträglichkeit gegenüber der IO-Therapie (jede Toxizität > Grad 2, die einen dauerhaften Abbruch der IO-Behandlung erforderlich machte).
6. Anhaltende unerwünschte Ereignisse (UE) aufgrund früherer Therapien oder Operationen, die nicht auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sind. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein.
7. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Ersatztherapie (z.B. Levothyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gelten nicht als systemische Behandlung.
8. Diagnose einer Immunschwäche oder eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisolonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
9. Bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erforderte. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Übergangszellkarzinom der Blase/Urotheltrakt oder Carcinoma in situ (z. B. Brustkrebs, Gebärmutterhalskrebs in situ), die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, sind nicht ausgeschlossen.
10. Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, dürfen keine Kortikosteroide benötigen und dürfen keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei nicht-ZNS-Erkrankungen (Zentralnervensystem) ist eine einwöchige Auswaschphase zulässig.
11. Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varicella/Zoster- (Windpocken), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhusimpfstoff. Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind in der Regel abgetötete Virusimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) sind abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.
12. Nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet. Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, sofern vier Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen sind.
13. Bekannte frühere oder aktuelle Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Hinweis: Es sind keine Tests erforderlich.
14. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte oder eine aktuelle Pneumonitis aufweist.
15. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert oder innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Bedarf an Antibiotika hatte.
16. Bekannte Vorgeschichte des Humanen Immundefizienzvirus (HIV). Hinweis: Es ist kein HIV-Test erforderlich.
17. Bekannte Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Infektion (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)) oder einer bekannten aktiven Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als HCV-RNA-positiv). Hinweis: Es ist kein Test auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich.
18. Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis, TB). Hinweis: Es ist kein Test auf TB erforderlich.
19. Anamnese oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme an der Studie liegen könnten Meinung des behandelnden Prüfers.
20. Bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
21. Schwanger oder stillend oder in der Erwartung, innerhalb der geplanten Studiendauer schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Probebehandlung. Hinweis: Bei WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor Studienbeginn ein negativer Urin-Schwangerschaftstest vorliegen (siehe Anhang 3). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich. Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis der Studienbehandlung 72 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ ausfallen, damit der Proband mit der Einnahme der Studienmedikation beginnen kann.