L'essai CAPER : un essai clinique de phase Ib sur le cyclophosphamide et le PEmbrolizumab dans le carcinome rénal métastatique (CAPER)

CRITÈRE D'INTÉGRATION

Les participants sont éligibles pour être inclus dans l'étude uniquement si tous les critères suivants s'appliquent :

1. Confirmation histologique d'un CCR de type à cellules claires principalement (> 50 %).
2. Présence d'une maladie inopérable métastatique / localement avancée.

3. Preuve actuelle de la progression de la maladie sous traitement immuno-oncologique (IO), telle que déterminée par l'imagerie CT / IRM réalisée dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. La dernière dose de traitement IO doit avoir été administrée dans les 42 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. La thérapie IO peut consister soit en :

   1. Association Ipilimumab / Nivolumab en première ligne OU
   2. Agent unique de deuxième/troisième ligne Nivolumab OU
   3. Autre thérapie PD-1 / PD-L1 / anti-CTLA-4 dans le cadre d'un essai clinique
4. Maladie mesurable selon les critères RECIST version 1.1.
5. Site(s) de la maladie qui sont facilement accessibles et adaptés à des biopsies répétées (les métastases osseuses ne conviennent pas comme site de biopsie).
6. Fourniture d'un échantillon de tissu tumoral d'archives (blocs de tissus inclus dans de la paraffine fixée au formol (FFPE)) et d'une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale non irradiée auparavant.
7. Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
8. Âge > 18 ans.

9. Avoir une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous. Les échantillons doivent être prélevés dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x109/L
   2. Plaquettes ≥100 x109/L
   3. Hémoglobine ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L
   4. Créatinine ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (CrCl) ≥ 30 mL/min pour le participant ayant des niveaux de créatinine OU (le débit de filtration glomérulaire (DFG) peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl > 1,5 × ULN institutionnel
   5. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN
   6. Aspartate Aminotransférase (AST) et Alanine Aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques)
   7. Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) / Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
10. Capable de prendre des médicaments par voie orale.
11. Espérance de vie > 6 mois selon l'avis de l'investigateur.
12. Les participants masculins doivent accepter d'utiliser une forme de contraception telle que détaillée à l'annexe 3 de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

13. Les participantes sont éligibles à participer si elles ne sont pas enceintes (voir l'annexe 3), si elles n'allaitent pas et si au moins l'une des conditions suivantes s'applique :

    1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 3 OU
    2. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe 3 pendant la période de traitement et pendant au moins 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
14. Le participant fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai, y compris le consentement à tous les échantillons.

CRITÈRE D'EXCLUSION

Les participants sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :

1. Traitement avec plus d'une ligne antérieure de thérapie IO (y compris les soins standard antérieurs et les traitements d'essai).
2. Fardeau élevé / maladie symptomatique qui, de l'avis de l'investigateur traitant, nécessite des inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI) / une approche thérapeutique alternative.
3. Traitement antérieur par pembrolizumab ou cyclophosphamide.
4. Hypersensibilité sévère connue (≥ Grade 3) au pembrolizumab, au cyclophosphamide et/ou à l'un de leurs excipients.
5. Intolérance antérieure au traitement IO (toute toxicité > Grade 2 ayant nécessité l'arrêt définitif du traitement IO).
6. Événements indésirables (EI) en cours dus à des traitements antérieurs ou à une intervention chirurgicale qui n'ont pas été résolus à un grade ≤ 1 ou au niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie ≤ Grade 2 peuvent être éligibles.
7. Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Thérapie de remplacement (par ex. lévothyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
8. Diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent de prednisolone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
9. Malignité supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Remarque : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'un carcinome superficiel à cellules transitionnelles de la vessie/du tractus urothélial ou d'un carcinome in situ (par ex. carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) ayant fait l'objet d'un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
10. Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC (système nerveux central).
11. Vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
12. Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.
13. Métastases antérieures ou actuelles connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse. Remarque : aucun test n'est requis.
14. Antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou ayant une pneumonite en cours.
15. Infection active nécessitant un traitement systémique ou ayant nécessité des antibiotiques dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
16. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Remarque : aucun test de dépistage du VIH n'est requis.
17. Antécédents connus d'hépatite B (définie comme réactif à l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg)) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (défini comme ARN du VHC positif). Remarque : aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis.
18. Antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis, TB). Remarque : aucun test de dépistage de la tuberculose n'est requis.
19. Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, dans le avis de l'investigateur traitant.
20. Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
21. Enceinte ou allaitante, ou prévoyant de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement d'essai. Remarque : WOCBP doit avoir un test de grossesse urinaire négatif dans les 72 heures précédant l'entrée à l'essai (voir l'annexe 3). Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Dans le cas où 72 heures se sont écoulées entre le test de grossesse de dépistage et la première dose du traitement à l'étude, un autre test de grossesse (urine ou sérum) doit être effectué et doit être négatif pour que le sujet puisse commencer à recevoir le médicament à l'étude.