Lo studio CAPER: uno studio clinico di fase Ib su ciclofosfamide e PEmbrolizumab nel carcinoma renale metastatico (CAPER)

CRITERIO DI INCLUSIONE

I partecipanti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

1. Conferma istologica di RCC a cellule prevalentemente chiare (>50%).
2. Presenza di malattia inoperabile metastatica/localmente avanzata.

3. Evidenze attuali di progressione della malattia sulla terapia immuno-oncologica (IO) come determinato dall'imaging TC / MRI eseguito entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. L'ultima dose di terapia IO deve essere stata somministrata entro 42 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. La terapia IO può consistere in:

   1. Combinazione Ipilimumab/nivolumab di prima linea OPPURE
   2. Agente singolo di seconda/terza linea Nivolumab OR
   3. Altra terapia PD-1 / PD-L1 / anti-CTLA-4 nell'ambito di uno studio clinico
4. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST versione 1.1.
5. Sito(i) della malattia facilmente accessibile e adatto a biopsie ripetute (le metastasi ossee non sono adatte come sito di biopsia).
6. Fornitura di un campione di tessuto tumorale d'archivio (blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE)) e un nucleo appena ottenuto o una biopsia escissionale di una lesione tumorale non precedentemente irradiata.
7. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
8. Età > 18 anni.

9. Avere una funzione organica adeguata come definito di seguito. I campioni devono essere raccolti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x109/L
   2. Piastrine ≥100 x109/L
   3. Emoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L
   4. Creatinina ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) OPPURE clearance della creatinina (CrCl) misurata o calcolata ≥30 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina OPPURE (la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) può essere utilizzata anche al posto della creatinina o CrCl >1,5 × ULN istituzionale
   5. Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN O bilirubina diretta ≤ULN per partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN
   6. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche)
   7. Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) / tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
10. In grado di assumere farmaci per via orale.
11. Aspettativa di vita > 6 mesi secondo il parere dello sperimentatore.
12. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare una forma di contraccezione come dettagliato nell'Appendice 3 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

13. Le partecipanti di sesso femminile possono partecipare se non sono in stato di gravidanza (vedi Appendice 3), non allattano e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

    1. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 3 OPPURE
    2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
14. Il partecipante fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione, incluso il consenso a tutti i campioni.

CRITERI DI ESCLUSIONE

I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. Trattamento con più di una precedente linea di terapia IO (inclusi precedenti standard di cura e trattamenti di prova).
2. Carico elevato / malattia sintomatica che, a parere dello sperimentatore curante, richiede inibitori della tirosin-chinasi (TKI) / approccio terapeutico alternativo.
3. Precedente trattamento con pembrolizumab o ciclofosfamide.
4. Ipersensibilità grave nota (≥Grado 3) a pembrolizumab, ciclofosfamide e/o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti.
5. Precedente intolleranza alla terapia IO (qualsiasi tossicità > Grado 2 che ha richiesto l'interruzione permanente del trattamento IO).
6. Eventi avversi in corso (AE) dovuti a precedenti terapie o interventi chirurgici che non si sono risolti a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei.
7. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (es. levotiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
8. - Diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisolone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
9. Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Nota: partecipanti con carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma a cellule transizionali superficiale della vescica/tratto uroteliale o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa non sono esclusi.
10. - Precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) per le malattie non del SNC (Sistema Nervoso Centrale).
11. Vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
12. Attualmente partecipa o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.
13. Metastasi del Sistema Nervoso Centrale (SNC) note precedenti o in corso e/o meningite carcinomatosa. Nota: non è richiesto alcun test.
14. Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
15. - Infezione attiva che richiede una terapia sistemica o ha avuto bisogno di antibiotici entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
16. Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nota: non è richiesto alcun test per l'HIV.
17. Storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) reattivo) o infezione da virus dell'epatite C attiva nota (definita come HCV RNA positivo). Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C.
18. Storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis, TB). Nota: non è richiesto alcun test per la tubercolosi.
19. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, allo parere del ricercatore curante.
20. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
21. Gravidanza o allattamento, o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova. Nota: il WOCBP deve avere un test di gravidanza sulle urine negativo entro 72 ore prima dell'ingresso nello studio (vedere Appendice 3). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra il test di gravidanza di screening e la prima dose del trattamento in studio, deve essere eseguito un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve risultare negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio.