Badanie CAPER: badanie kliniczne fazy Ib cyklofosfamidu i PEmbrolizumabu w przerzutowym raku nerkowokomórkowym (CAPER)

KRYTERIA PRZYJĘCIA

Uczestnicy kwalifikują się do udziału w badaniu tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

1. Histologiczne potwierdzenie RCC z przewagą (>50%) jasnego typu komórek.
2. Obecność przerzutów / miejscowo zaawansowanej nieoperacyjnej choroby.

3. Aktualne dowody na progresję choroby podczas terapii immunoonkologicznej (IO) określone na podstawie obrazowania CT/MRI wykonanego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ostatnia dawka terapii IO musiała zostać podana w ciągu 42 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Terapia IO może składać się z:

   1. Połączenie Ipilimumab / Niwolumab pierwszego rzutu LUB
   2. Niwolumab w monoterapii drugiej/trzeciej linii LUB
   3. Inne leczenie PD-1 / PD-L1 / anty-CTLA-4 w ramach badania klinicznego
4. Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST wersja 1.1.
5. Miejsce (miejsca) choroby, które są łatwo dostępne i odpowiednie do powtarzanych biopsji (przerzuty do kości nie są odpowiednie jako miejsce biopsji).
6. Dostarczenie archiwalnej próbki tkanki guza (bloki tkankowe utrwalone w formalinie zatopione w parafinie (FFPE)) oraz nowo pobrana biopsja gruboigłowa lub wycinająca zmiany nowotworowej nienapromieniowanej wcześniej.
7. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
8. Wiek > 18 lat.

9. Mają odpowiednią funkcję narządów, jak zdefiniowano poniżej. Próbki należy pobrać w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x109/l
   2. Płytki krwi ≥100 x 109/l
   3. Hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/l
   4. Kreatynina ≤1,5 ​​× górna granica normy (ULN) LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥30 ml/min dla uczestnika z poziomem kreatyniny LUB (Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl >1,5 × instytucjonalna GGN
   5. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN
   6. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 × GGN (≤5 × GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby)
   7. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) / czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
10. Możliwość przyjmowania leków doustnych.
11. Przewidywana długość życia > 6 miesięcy w opinii badacza.
12. Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie formy antykoncepcji opisanej w Załączniku 3 do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

13. Uczestniczki kwalifikują się do udziału, jeśli nie są w ciąży (patrz Załącznik 3), nie karmią piersią i spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:

    1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 3 LUB
    2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 3 w okresie leczenia i przez co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
14. Uczestnik wyraża pisemną świadomą zgodę na badanie, w tym zgodę na wszystkie próbki.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA

Uczestnicy są wykluczeni z badania, jeśli spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Leczenie z więcej niż jedną wcześniejszą linią terapii IO (w tym wcześniejsze leczenie standardowe i leczenie próbne).
2. Choroba o dużym obciążeniu / objawowa, która w opinii prowadzącego badanie wymaga zastosowania inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) / alternatywnego podejścia terapeutycznego.
3. Wcześniejsze leczenie pembrolizumabem lub cyklofosfamidem.
4. Znana ciężka nadwrażliwość (stopnia ≥ 3.) na pembrolizumab, cyklofosfamid i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
5. Wcześniejsza nietolerancja terapii IO (jakakolwiek toksyczność stopnia > 2., która wymagała trwałego przerwania leczenia IO).
6. Trwające zdarzenia niepożądane (AE) spowodowane wcześniejszymi terapiami lub zabiegami chirurgicznymi, które nie ustąpiły do ​​stopnia ≤ 1. lub do poziomu wyjściowego. Kwalifikują się uczestnicy z neuropatią stopnia ≤ 2.
7. Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. lewotyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
8. Rozpoznanie niedoboru odporności lub przewlekła ogólnoustrojowa terapia sterydowa (w dawkach przekraczających 10 mg dziennego odpowiednika prednizolonu) lub jakakolwiek inna forma leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
9. Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry, powierzchownym rakiem przejściowokomórkowym pęcherza moczowego / dróg moczowych lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), które zostały poddane terapii potencjalnie leczniczej, nie są wykluczone.
10. Wcześniejsza radioterapia w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach niezwiązanych z OUN (Central Nervous System).
11. Żywa szczepionka w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
12. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli do fazy kontrolnej badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.
13. Znane wcześniejsze lub obecne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uwaga: nie są wymagane żadne testy.
14. Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
15. Czynna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego lub wymagała podania antybiotyków w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
16. Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Uwaga: nie jest wymagane badanie na obecność wirusa HIV.
17. Znana historia zapalenia wątroby typu B (definiowana jako reaktywna antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg)) lub znana aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowana jako HCV RNA-dodatni). Uwaga: nie są wymagane testy na zapalenie wątroby typu B i wirusowe zapalenie wątroby typu C.
18. Znana historia czynnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis, TB). Uwaga: nie jest wymagane badanie na gruźlicę.
19. Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie uczestnika opinia prowadzącego badanie.
20. Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
21. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, spodziewające się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku próbnego. Uwaga: WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed włączeniem do badania (patrz Załącznik 3). Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. W przypadku, gdy między przesiewowym testem ciążowym a pierwszą dawką badanego leku upłynęły 72 godziny, należy wykonać kolejny test ciążowy (z moczu lub surowicy), który musi dać wynik ujemny, aby pacjentka mogła rozpocząć przyjmowanie badanego leku.