CAPER-studien: En klinisk fase Ib-studie av cyklofosfamid og PEmbrolizumab ved metastatisk nyrecellekarsinom (CAPER)

INKLUSJONSKRITERIER

Deltakere er kun kvalifisert for å bli inkludert i studien hvis alle følgende kriterier gjelder:

1. Histologisk bekreftelse av RCC av overveiende (>50%) klarcelletype.
2. Tilstedeværelse av metastatisk/lokalt avansert inoperabel sykdom.

3. Aktuelle bevis på sykdomsprogresjon ved immunonkologisk (IO) terapi som bestemt ved CT/MR-avbildning utført innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Siste dose IO-terapi må ha blitt administrert innen 42 dager før den første dosen av studiemedikamentet. IO-terapi kan bestå av enten:

   1. Førstelinje Ipilimumab / Nivolumab kombinasjon ELLER
   2. Andre/tredjelinje enkeltmiddel Nivolumab ELLER
   3. Annen PD-1 / PD-L1 / anti-CTLA-4-behandling i en klinisk studie
4. Målbar sykdom i henhold til RECIST versjon 1.1 kriterier.
5. Sykdomssted(er) som er lett tilgjengelig og egnet for gjentatte biopsier (beinmetastaser er ikke egnet som biopsisted).
6. Levering av arkivert tumorvevsprøve (formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) vevsblokker) og en nylig oppnådd kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon som ikke tidligere er bestrålt.
7. Ha en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1. ECOG skal evalueres innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
8. Alder > 18 år.

9. Ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor. Prøver må tas innen 14 dager før start av studiebehandling.

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 x109/L
   2. Blodplater ≥100 x109/L
   3. Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L
   4. Kreatinin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN) ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥30 mL/min for deltaker med kreatininnivåer ELLER (Glomerular Filtration Rate (GFR) kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl >1,5 × institusjonell ULN
   5. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN
   6. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltakere med levermetastaser)
   7. Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) / aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
10. Kunne ta orale medisiner.
11. Forventet levealder på > 6 måneder etter utrederens oppfatning.
12. Mannlige deltakere må godta å bruke en form for prevensjon som beskrevet i vedlegg 3 til denne protokollen under behandlingsperioden og i minst 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra å donere sæd i denne perioden.

13. Kvinnelige deltakere er kvalifisert til å delta hvis de ikke er gravide (se vedlegg 3), ikke ammer og minst ett av følgende forhold gjelder:

    1. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg 3 ELLER
    2. En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen i vedlegg 3 under behandlingsperioden og i minst 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
14. Deltakeren gir skriftlig informert samtykke for forsøket, inkludert samtykke til alle prøver.

UTSLUTTELSESKRITERIER

Deltakere ekskluderes fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

1. Behandling med mer enn én tidligere linje med IO-terapi (inkludert tidligere standardbehandling og prøvebehandlinger).
2. Høy belastning / symptomatisk sykdom som etter den behandlende etterforskerens mening krever tyrosinkinasehemmere (TKI) / alternativ terapeutisk tilnærming.
3. Tidligere behandling med enten pembrolizumab eller cyklofosfamid.
4. Kjent alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab, cyklofosfamid og/eller noen av deres hjelpestoffer.
5. Tidligere intoleranse mot IO-behandling (enhver > grad 2 toksisitet som krevde permanent seponering av IO-behandling).
6. Pågående uønskede hendelser (AE) på grunn av tidligere behandlinger eller kirurgi som ikke har gått over til ≤ grad 1 eller baseline. Deltakere med ≤ grad 2 nevropati kan være kvalifisert.
7. Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. levotyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
8. Diagnose av immunsvikt eller mottar kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisolonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
9. Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene. Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, overfladisk overgangscellekarsinom i blæren/urothelialkanalen eller karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke utelukket.
10. Forutgående strålebehandling innen 2 uker etter start av studiebehandling. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS (sentralnervesystemet) sykdom.
11. Levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; imidlertid intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
12. Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen. Merk: Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel.
13. Kjente tidligere eller nåværende metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt. Merk: ingen testing er nødvendig.
14. Anamnese med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
15. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling eller har hatt behov for antibiotika innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen.
16. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV). Merk: ingen testing for HIV er nødvendig.
17. Kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen (HBsAg) reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV RNA positiv) infeksjon. Merk: ingen testing for hepatitt B og hepatitt C er nødvendig.
18. Kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis, TB). Merk: ingen testing for TB er nødvendig.
19. Historie eller nåværende bevis på tilstander, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta, i vurdering fra behandlende etterforsker.
20. Kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
21. Gravid eller ammende, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 180 dager etter siste dose av prøvebehandlingen. Merk: WOCBP må ha en negativ uringraviditetstest innen 72 timer før prøvestart (se vedlegg 3). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. I tilfelle det har gått 72 timer mellom screening av graviditetstesten og første dose av studiebehandlingen, må en ny graviditetstest (urin eller serum) utføres og må være negativ for at forsøkspersonen skal begynne å få studiemedisin.