El ensayo CAPER: un ensayo clínico de fase Ib de ciclofosfamida y pembrolizumab en el carcinoma metastásico de células renales (CAPER)

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios:

1. Confirmación histológica de CCR predominantemente (>50%) de tipo de células claras.
2. Presencia de enfermedad inoperable metastásica/localmente avanzada.

3. Evidencia actual de progresión de la enfermedad en la terapia de inmuno-oncología (IO) según lo determinado por imágenes de CT / MRI realizadas dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. La última dosis de la terapia IO debe haberse administrado dentro de los 42 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. La terapia IO puede consistir en:

   1. Combinación de Ipilimumab / Nivolumab de primera línea O
   2. Agente único de segunda/tercera línea Nivolumab O
   3. Otra terapia PD-1/PD-L1/anti-CTLA-4 dentro de un ensayo clínico
4. Enfermedad medible según criterios RECIST versión 1.1.
5. Sitio(s) de la enfermedad que son fácilmente accesibles y adecuados para biopsias repetidas (las metástasis óseas no son adecuadas como sitio de biopsia).
6. Suministro de una muestra de tejido tumoral de archivo (bloques de tejido embebidos en parafina y fijados con formalina (FFPE)) y una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente.
7. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
8. Edad > 18 años.

9. Tener una función orgánica adecuada como se define a continuación. Las muestras deben recolectarse dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x109/L
   2. Plaquetas ≥100 x109/L
   3. Hemoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L
   4. Creatinina ≤1,5 ​​× límite superior de lo normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (CrCl) ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina O (tasa de filtración glomerular (TFG) también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl >1,5 × ULN institucional
   5. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN
   6. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN para participantes con metástasis hepática)
   7. Índice internacional normalizado (INR) O tiempo de protrombina (PT)/tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
10. Capaz de tomar medicamentos orales.
11. Esperanza de vida de > 6 meses en opinión del investigador.
12. Los participantes masculinos deben aceptar usar una forma de anticoncepción como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

13. Las participantes femeninas son elegibles para participar si no están embarazadas (consulte el Apéndice 3), no están amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

    1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 3 O
    2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 3 durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
14. El participante proporciona su consentimiento informado por escrito para el ensayo, incluido el consentimiento para todas las muestras.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN

Los participantes quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

1. Tratamiento con más de una línea previa de terapia IO (incluidos los tratamientos estándar y de prueba previos).
2. Carga alta/enfermedad sintomática que, en opinión del investigador tratante, requiere inhibidores de la tirosina quinasa (TKI)/enfoque terapéutico alternativo.
3. Tratamiento previo con pembrolizumab o ciclofosfamida.
4. Hipersensibilidad grave conocida (≥Grado 3) a pembrolizumab, ciclofosfamida y/o a cualquiera de sus excipientes.
5. Intolerancia previa a la terapia IO (cualquier toxicidad > Grado 2 que requirió la suspensión permanente del tratamiento IO).
6. Eventos adversos continuos (EA) debido a terapias o cirugía previas que no se han resuelto a ≤ Grado 1 o al valor inicial. Los participantes con neuropatía de grado ≤ 2 pueden ser elegibles.
7. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (por ej. levotiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
8. Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios del equivalente de prednisolona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
9. Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. Nota: Los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma superficial de células de transición de la vejiga/tracto urotelial o carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidas.
10. Radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC (Sistema Nervioso Central).
11. Vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
12. Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.
13. Metástasis del Sistema Nervioso Central (SNC) previas o actuales conocidas y/o meningitis carcinomatosa. Nota: no se requiere prueba.
14. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
15. Infección activa que requiere terapia sistémica o ha tenido necesidad de antibióticos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
16. Antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH). Nota: no se requiere prueba de VIH.
17. Antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como reactiva al antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC positivo). Nota: no se requieren pruebas para Hepatitis B y Hepatitis C.
18. Antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus Tuberculosis, TB). Nota: no se requiere prueba de TB.
19. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante la duración completa del estudio, o no es lo mejor para el sujeto participar, en el opinión del investigador tratante.
20. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
21. Embarazada o amamantando, o esperando concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento de prueba. Nota: WOCBP debe tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 72 horas anteriores al ingreso al ensayo (consulte el Apéndice 3). Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. En el caso de que hayan transcurrido 72 horas entre la prueba de detección de embarazo y la primera dosis del tratamiento del estudio, se debe realizar otra prueba de embarazo (orina o suero) y debe dar negativo para que el sujeto comience a recibir la medicación del estudio.