Lavdosis IL-2 til behandling af Crohns sygdom
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
På trods af de seneste fremskridt i behandlingen har en betydelig del af patienter med Crohns sygdom suboptimale reaktioner på medicinsk behandling, hvilket efterlader et presserende behov for at identificere nye behandlinger. En lovende ny tilgang til behandling af IBD er gennem manipulation af regulatoriske T-celler (Tregs). Tregs er en immunmodulerende undergruppe af CD4+-lymfocytter, der modvirker aktiveringen og effektorfunktionen af flere immuncelletyper og fremmer tolerance over for selvantigener. Adoptivt overførte Tregs er effektive i murine modeller af IBD. En alternativ tilgang til sygdomshåndtering gennem Treg-manipulation er at øge Treg-tal in vivo. Interleukin-2 (IL-2, Proleukin®) er en T-cellevækstfaktor. IL-2 er i øjeblikket godkendt til behandling af metastatisk nyrecellekarcinom og metastatisk melanom. Ved lave doser fremmer IL-2 den selektive aktivering og ekspansion af Tregs hos mennesker. Tregs udtrykker konstitutivt CD25, en komponent af højaffinitets-IL-2R, mens CD25 kun udtrykkes forbigående af aktiverede konventionelle T-effektorceller. Lavdosis (LD) IL-2 udvider selektivt Tregs hos mennesker og er sikker i kronisk GvHD og andre fase 1 og 2 kliniske forsøg.
Dette er et fase 1b/2a klinisk forsøg til vurdering af sikkerheden og effektiviteten af LD SC IL-2 til behandling af CD ved at bruge dagligt sc LD IL-2 i 8 uger hos CD-patienter for at bestemme den maksimale effektive dosis (MED) og sikkerhedsprofil og for at vurdere et signal om effekt. Vi sigter på at bestemme hos CD-patienter, om sc LD IL-2 modulerer perifert blod og lamina propria Tregs in vivo og korrelerer med klinisk resultat. Vi vil udføre dyb immunfænotyping hos CD-patienter behandlet med LD IL-2 og omfattende vurdere virkningerne af LD IL-2 på CD4+ Tregs og andre immunceller i både perifere og slimhindekompartmenter, og korrelere ændringer i immunfænotype med klinisk resultat. Samlet set er dette forsøg designet til at bestemme MED- og sikkerhedsprofilen af LD IL-2 i CD, for at opnå et signal om effektivitet og for at vurdere mekanistisk underbygning.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Richelle L Bearup, MPH
- Telefonnummer: 617-919-4592
- E-mail: richelle.bearup@childrens.harvard.edu
Undersøgelse Kontakt Backup
- Navn: Delaney Sartwell
- Telefonnummer: 617-525-7322
- E-mail: dsartwell@bwh.harvard.edu
Studiesteder
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02115
- Rekruttering
- Boston Children's Hospital
-
Kontakt:
- Richelle L Bearup, MPH
- Telefonnummer: 617-919-4592
- E-mail: richelle.bearup@childrens.harvard.edu
-
Kontakt:
- Daniel Ironson
- Telefonnummer: 617-919-4592
- E-mail: Daniel.ironson@childrens.harvard.edu
-
Ledende efterforsker:
- Scott Snapper, MD, PhD
-
Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02115
- Rekruttering
- Brigham and Women's Hospital
-
Kontakt:
- Delaney Sartwell
- Telefonnummer: 617-525-7322
- E-mail: dsartwell@bwh.harvard.edu
-
Ledende efterforsker:
- Jessica Allegretti, MD, MPH
-
-
New York
-
New York, New York, Forenede Stater, 10029
- Rekruttering
- Mount Sinai
-
Kontakt:
- Sari Feldman
- Telefonnummer: 212-824-7669
- E-mail: sari.feldman@mssm.edu
-
Ledende efterforsker:
- Jean Fred Colombel, MD
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Alder 18-80 år. Maksimal aldersgrænse for fag rekrutteret på BCH vil være 30 år.
En diagnose af CD stillet ved standard kliniske, radiologiske, endoskopiske og histologiske kriterier.
en. En undergruppe af patienter med ileostomier eller kolostomier vil være tilladt.
Voksne forsøgspersoner med moderat til svær CD (CDAI-score 220-450)
en. en modificeret CDAI vil blive brugt til at vurdere patienter med ileostomier/kolostomier. Antal flydende afføring pr. dag vil blive erstattet af antal tømninger af pose pr. dag.
Bevis for endoskopisk inflammation tilgængelig via ileokolonoskopi eller ileoskopi
- Simpel endoskopisk score for CD (SES-CD) ≥ 6 eller ≥ 4 for isoleret ileal sygdom
- patienter med ileostomi vil blive vurderet som patienter med isoleret ileal sygdom via SES-CD.
- Manglende tolerering eller manglende respons på mindst én konventionel behandling med den hensigt at inducere eller opretholde remission (herunder men ikke begrænset til orale kortikosteroider, orale 5-aminosalicylater, azathioprin og/eller 6-mercaptopurin, TNF alfa-antagonist, anti-integriner , ustekinumab). Kortikosteroidafhængighed (manglende evne til at nedtrappe orale kortikosteroider uden gentagelse af sygdomsaktivitet) er også inkluderet i denne kategori.
- Stabile doser af samtidig medicin, som defineret i afsnit 5
- En negativ graviditetstest inden for 2 uger før forventet påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet hos kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder. Mænd og kvinder med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode under behandlingen og i seks måneder efter endt behandling.
- Voksne deltageres evne til at træffe deres egne sundhedsbeslutninger til at give informeret samtykke eller en juridisk værges evne til at give samtykke, hvis deltageren har et let intellektuelt handicap og ikke selv kan give samtykke. I tilfælde af at en juridisk værge giver samtykke, skal undersøgelsesdeltageren kunne demonstrere forståelse af undersøgelsen på sit forståelsesniveau og skal have evnen til at give mundtligt samtykke. Værgen skal kunne fremlægge dokumentation for rettens beskikkede værgemål.
Ekskluderingskriterier:
- En diagnose af colitis ulcerosa eller ubestemt colitis.
- Krav om øjeblikkelig kirurgisk, endoskopisk eller radiologisk indgreb for perforation, sepsis eller intraabdominal eller perianal byld.
- Anamnese med tyktarmskræft eller dysplasi.
- Positiv afføringstest for Clostridium difficile via GDH/EIA to-trins testmetode. Kun PCR-test vil ikke blive accepteret. Hvis patienten er GDH-positiv og EIA-negativ, vil tilmelding være tilladt.
- Aktuel medicinsk signifikant infektion.
Betydelige laboratorieabnormiteter;
- Hb < 7,0 g/dL, WBC < 2,5 x 103/mm3, Plt < 50 x 103/mm3.
- Kreatinin ≥ 2x institutionel ULN.
- Total bilirubin > 2,0 mg/dL, ALT > 2x institutionel ULN. Forhøjet ukonjugeret bilirubin relateret til Gilberts syndrom er tilladt.
- Unormal skjoldbruskkirtelfunktionstest.
- Positiv serologi for HIV, hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV).
- Positiv screeningstest for tuberkulose (TB).
- Behandling med enhver biologisk medicin inden for 4 uger efter den første dosis af lægemiddel (baseline) (se afsnittet nedenfor om udvaskninger)
- Modtog en anden IND inden for 5 halveringstider fra det pågældende middels baseline.
- Malignitet inden for de sidste 5 år, eksklusive ikke-melanom hudkræft.
- Allergi over for enhver komponent i undersøgelseslægemidlet.
- Gravide eller ammende kvinder.
- Manglende evne til at overholde undersøgelsesprotokollen eller manglende evne hos forsøgspersonen eller forsøgspersonens juridiske værge til at give informeret samtykke.
- Tidligere eksponering for IL-2.
- Ukontrolleret hjerteangina eller symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA klasse III eller IV).
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Interleukin-2
Undersøgelseslægemiddel: Interleukin-2 (aldesleukin, Proleukin, IL-2). Hvert forsøgsperson vil modtage et 8-ugers kursus med en gang dagligt, subkutant administreret IL-2. Der vil være to dosiskohorter. Hvert individ vil blive rekrutteret til en enkelt dosis kohorte og modtage et enkelt dosis niveau af IL-2 gennem hele undersøgelsen. Dosisniveauerne vil være som følger: Kohorte 1: 1,0x10^6 IE/m^2/dag. Kohorte 2: 1,25x10^6 IE/m^2/dag. |
Beskrivelse af intervention er dækket i "Arm" ovenfor.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antal forsøgspersoner med alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger.
Tidsramme: 8 uger
|
Opregning af de alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger set i undersøgelsen.
Optælling af enhver dosisbegrænsende toksicitet set i undersøgelsen.
|
8 uger
|
|
Maksimal effektiv dosis
Tidsramme: 8 uger
|
Identifikation af den dosiskohorte, hvor MED opstår.
|
8 uger
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Immunologisk respons
Tidsramme: 12 uger
|
Optælling af antallet af forsøgspersoner med en ændring i det absolutte antal immunceller i det perifere blod og lamina propria hos forsøgspersoner i løbet af de 8 ugers behandling og i de 4 uger efter behandlingens ophør.
|
12 uger
|
|
Klinisk respons
Tidsramme: 8 uger
|
Dette er et sammensat endepunkt. CDAI-score vil blive brugt til at vurdere klinisk aktivitet. Moderat til svær CD, angivet med en CDAI-score 220-450, er et inklusionskriterium. Definition af klinisk respons. CDAI-100-respons (≥100-point fald i CDAI-score) ved uge 8 Composite Outcome: Klinisk respons og mindst 50 % fald i fækalt calprotectin eller CRP |
8 uger
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Scott Snapper, MD, PhD, Boston Children's Hospital
- Ledende efterforsker: Jessica Allegretti, MD, MPH, Brigham and Women's Hosptial
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Schroeder KW, Tremaine WJ, Ilstrup DM. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study. N Engl J Med. 1987 Dec 24;317(26):1625-9. doi: 10.1056/NEJM198712243172603.
- Koreth J, Matsuoka K, Kim HT, McDonough SM, Bindra B, Alyea EP 3rd, Armand P, Cutler C, Ho VT, Treister NS, Bienfang DC, Prasad S, Tzachanis D, Joyce RM, Avigan DE, Antin JH, Ritz J, Soiffer RJ. Interleukin-2 and regulatory T cells in graft-versus-host disease. N Engl J Med. 2011 Dec 1;365(22):2055-66. doi: 10.1056/NEJMoa1108188.
- Matsuoka K, Koreth J, Kim HT, Bascug G, McDonough S, Kawano Y, Murase K, Cutler C, Ho VT, Alyea EP, Armand P, Blazar BR, Antin JH, Soiffer RJ, Ritz J. Low-dose interleukin-2 therapy restores regulatory T cell homeostasis in patients with chronic graft-versus-host disease. Sci Transl Med. 2013 Apr 3;5(179):179ra43. doi: 10.1126/scitranslmed.3005265.
- Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, Reinisch W, Olson A, Johanns J, Travers S, Rachmilewitz D, Hanauer SB, Lichtenstein GR, de Villiers WJ, Present D, Sands BE, Colombel JF. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med. 2005 Dec 8;353(23):2462-76. doi: 10.1056/NEJMoa050516.
- Saadoun D, Rosenzwajg M, Joly F, Six A, Carrat F, Thibault V, Sene D, Cacoub P, Klatzmann D. Regulatory T-cell responses to low-dose interleukin-2 in HCV-induced vasculitis. N Engl J Med. 2011 Dec 1;365(22):2067-77. doi: 10.1056/NEJMoa1105143.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Tarmsygdomme
- Sygdomme i fordøjelsessystemet
- Gastrointestinale sygdomme
- Gastroenteritis
- Crohns sygdom
- Inflammatoriske tarmsygdomme
- Anti-infektionsmidler
- Antineoplastiske midler
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Agenter fra det perifere nervesystem
- Sensoriske systemagenter
- Antivirale midler
- Analgetika, ikke-narkotisk
- Analgetika
- Anti-HIV-midler
- Anti-retrovirale midler
- Aldesleukin
Andre undersøgelses-id-numre
- IRB-P00032653
- R01DK126448 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .