Низкие дозы ИЛ-2 для лечения болезни Крона
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Несмотря на недавние успехи в лечении, у значительной части пациентов с болезнью Крона наблюдается субоптимальный ответ на медикаментозную терапию, что оставляет острую необходимость в поиске новых методов лечения. Одним из многообещающих новых подходов к лечению ВЗК является манипулирование регуляторными Т-клетками (Treg). Tregs представляют собой иммуномодулирующую подгруппу CD4+ лимфоцитов, которые противодействуют активации и эффекторной функции нескольких типов иммунных клеток и способствуют толерантности к аутоантигенам. Адаптивно перенесенные Treg эффективны в мышиных моделях ВЗК. Альтернативный подход к лечению заболеваний с помощью манипуляций с Treg заключается в увеличении числа Treg in vivo. Интерлейкин-2 (IL-2, Proleukin®) представляет собой фактор роста Т-клеток. ИЛ-2 в настоящее время лицензирован для лечения метастатической почечно-клеточной карциномы и метастатической меланомы. В низких дозах ИЛ-2 способствует избирательной активации и экспансии Treg у человека. Tregs конститутивно экспрессируют CD25, компонент высокоаффинного IL-2R, в то время как CD25 только временно экспрессируется активированными обычными эффекторными Т-клетками. Низкие дозы (LD) IL-2 избирательно увеличивают Treg у людей и безопасны при хронической РТПХ и других клинических испытаниях фазы 1 и 2.
Это клиническое исследование фазы 1b/2a для оценки безопасности и эффективности LD SC IL-2 для лечения CD с использованием ежедневного sc LD IL-2 в течение 8 недель у пациентов с CD для определения максимальной эффективной дозы (MED) и профиль безопасности, а также для оценки сигнала эффективности. Мы стремимся определить у пациентов с CD, модулирует ли sc LD IL-2 периферическую кровь и lamina propria Tregs in vivo и коррелирует ли с клиническим исходом. Мы проведем глубокое иммунофенотипирование у пациентов с БК, получавших LD IL-2, и всесторонне оценим влияние LD IL-2 на CD4+ Treg и другие иммунные клетки как в периферических отделах, так и в слизистых оболочках, а также сопоставим изменения иммунного фенотипа с клиническим исходом. В целом, это исследование предназначено для определения MED и профиля безопасности LD IL-2 при БК, для получения данных об эффективности и для оценки механистических основ.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Richelle L Bearup, MPH
- Номер телефона: 617-919-4592
- Электронная почта: richelle.bearup@childrens.harvard.edu
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Delaney Sartwell
- Номер телефона: 617-525-7322
- Электронная почта: dsartwell@bwh.harvard.edu
Места учебы
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02115
- Рекрутинг
- Boston Children's Hospital
-
Контакт:
- Richelle L Bearup, MPH
- Номер телефона: 617-919-4592
- Электронная почта: richelle.bearup@childrens.harvard.edu
-
Контакт:
- Daniel Ironson
- Номер телефона: 617-919-4592
- Электронная почта: Daniel.ironson@childrens.harvard.edu
-
Главный следователь:
- Scott Snapper, MD, PhD
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02115
- Рекрутинг
- Brigham and Women's Hospital
-
Контакт:
- Delaney Sartwell
- Номер телефона: 617-525-7322
- Электронная почта: dsartwell@bwh.harvard.edu
-
Главный следователь:
- Jessica Allegretti, MD, MPH
-
-
New York
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 10029
- Рекрутинг
- Mount Sinai
-
Контакт:
- Sari Feldman
- Номер телефона: 212-824-7669
- Электронная почта: sari.feldman@mssm.edu
-
Главный следователь:
- Jean Fred Colombel, MD
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Возраст 18-80 лет. Максимальный возраст для субъектов, принятых на работу в BCH, будет составлять 30 лет.
Диагноз БК ставят по стандартным клиническим, рентгенологическим, эндоскопическим и гистологическим критериям.
а. Подмножество пациентов с илеостомией или колостомией будет разрешено.
Взрослые субъекты с CD от средней до тяжелой степени (оценка CDAI 220–450)
а. модифицированный CDAI будет использоваться для оценки пациентов с илеостомией/колостомией. Количество жидких стулов в день будет заменено количеством опорожнений мешка в день.
Доказательства эндоскопического воспаления, доступные с помощью илеоколоноскопии или илеоскопии.
- Простая эндоскопическая шкала для БК (SES-CD) ≥ 6 или ≥ 4 для изолированного заболевания подвздошной кишки
- пациенты с илеостомией будут оцениваться как пациенты с изолированным заболеванием подвздошной кишки с помощью SES-CD.
- Непереносимость или отсутствие ответа по крайней мере на одну традиционную терапию с целью индукции или поддержания ремиссии (включая, помимо прочего, пероральные кортикостероиды, пероральные 5-аминосалицилаты, азатиоприн и/или 6-меркаптопурин, антагонист ФНО-альфа, антиинтегрины). , устекинумаб). Зависимость от кортикостероидов (неспособность снизить дозу пероральных кортикостероидов без рецидива активности заболевания) также включена в эту категорию.
- Стабильные дозы сопутствующих препаратов, как определено в Разделе 5
- Отрицательный тест на беременность в течение 2 недель до ожидаемого начала приема исследуемого препарата у женщин детородного возраста. Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны дать согласие на использование приемлемого метода контроля над рождаемостью во время лечения и в течение шести месяцев после завершения лечения.
- Способность взрослых участников, способных принимать собственные решения о медицинском обслуживании, предоставить информированное согласие или способность законного опекуна дать согласие, если участник имеет легкую умственную отсталость и не может дать согласие за себя. В случае, если законный опекун дает согласие, участник исследования должен быть в состоянии продемонстрировать понимание исследования на своем уровне понимания и должен иметь возможность дать устное согласие. Законный опекун должен быть в состоянии предоставить документы о назначенной судом опеке.
Критерий исключения:
- Диагноз язвенного колита или неопределенного колита.
- Необходимость немедленного хирургического, эндоскопического или радиологического вмешательства при перфорации, сепсисе, интраабдоминальном или перианальном абсцессе.
- Колоректальный рак или дисплазия в анамнезе.
- Положительный анализ кала на Clostridium difficile с помощью двухэтапного метода тестирования GDH/EIA. ПЦР-тестирование не принимается. Если пациент положительный по ГДГ и отрицательный по ИФА, регистрация будет разрешена.
- Текущая значимая с медицинской точки зрения инфекция.
Значительные лабораторные отклонения;
- Hb < 7,0 г/дл, WBC < 2,5 x 103/мм3, Plt < 50 x 103/мм3.
- Креатинин ≥ 2x установленной ВГН.
- Общий билирубин > 2,0 мг/дл, АЛТ > 2x ВГН в учреждениях. Допускается повышенный уровень неконъюгированного билирубина, связанный с синдромом Жильбера.
- Аномальные тесты функции щитовидной железы.
- Положительная серология на ВИЧ, вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС).
- Положительный скрининговый тест на туберкулез (ТБ).
- Лечение любым биологическим препаратом в течение 4 недель после приема первой дозы исследуемого препарата (исходный уровень) (см. ниже раздел о вымываниях)
- Получен еще один IND в течение 5 периодов полураспада от исходного уровня этого агента.
- Злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением немеланомного рака кожи.
- Аллергия на любой компонент исследуемого препарата.
- Беременные или кормящие женщины.
- Неспособность соблюдать протокол исследования или неспособность субъекта или его законного опекуна предоставить информированное согласие.
- Предварительное воздействие ИЛ-2.
- Неконтролируемая стенокардия или симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по NYHA).
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Интерлейкин-2
Исследуемый препарат: интерлейкин-2 (альдеслейкин, пролейкин, ИЛ-2). Каждый субъект получит 8-недельный курс подкожного введения ИЛ-2 один раз в день. Будет две когорты доз. Каждый субъект будет включен в когорту с однократной дозой и будет получать разовую дозу IL-2 на протяжении всего исследования. Уровни доз будут следующими: Группа 1: 1,0x10^6 МЕ/м^2/день. Когорта 2: 1,25x10^6 МЕ/м^2/день. |
Описание вмешательства описано в разделе «Рука» выше.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество субъектов с серьезными и несерьезными нежелательными явлениями.
Временное ограничение: 8 недель
|
Перечисление серьезных и несерьезных нежелательных явлений, наблюдаемых в исследовании.
Перечисление любой токсичности, ограничивающей дозу, наблюдаемой в исследовании.
|
8 недель
|
|
Максимальная эффективная доза
Временное ограничение: 8 недель
|
Идентификация когорты дозы, при которой возникает МЭД.
|
8 недель
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Иммунологический ответ
Временное ограничение: 12 недель
|
Подсчет количества субъектов с изменением абсолютного количества иммунных клеток в периферической крови и собственной пластинке крови субъектов в течение 8 недель лечения и в течение 4 недель после прекращения лечения.
|
12 недель
|
|
Клинический ответ
Временное ограничение: 8 недель
|
Это составная конечная точка. Баллы CDAI будут использоваться для оценки клинической активности. Умеренная или тяжелая БК, обозначаемая индексом CDAI 220-450, является критерием включения. Определение клинического ответа. Ответ CDAI-100 (снижение балла CDAI на ≥100 баллов) на 8-й неделе Составной результат: Клинический ответ и снижение фекального кальпротектина или СРБ не менее чем на 50%. |
8 недель
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Scott Snapper, MD, PhD, Boston Children's Hospital
- Главный следователь: Jessica Allegretti, MD, MPH, Brigham and Women's Hosptial
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Schroeder KW, Tremaine WJ, Ilstrup DM. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study. N Engl J Med. 1987 Dec 24;317(26):1625-9. doi: 10.1056/NEJM198712243172603.
- Koreth J, Matsuoka K, Kim HT, McDonough SM, Bindra B, Alyea EP 3rd, Armand P, Cutler C, Ho VT, Treister NS, Bienfang DC, Prasad S, Tzachanis D, Joyce RM, Avigan DE, Antin JH, Ritz J, Soiffer RJ. Interleukin-2 and regulatory T cells in graft-versus-host disease. N Engl J Med. 2011 Dec 1;365(22):2055-66. doi: 10.1056/NEJMoa1108188.
- Matsuoka K, Koreth J, Kim HT, Bascug G, McDonough S, Kawano Y, Murase K, Cutler C, Ho VT, Alyea EP, Armand P, Blazar BR, Antin JH, Soiffer RJ, Ritz J. Low-dose interleukin-2 therapy restores regulatory T cell homeostasis in patients with chronic graft-versus-host disease. Sci Transl Med. 2013 Apr 3;5(179):179ra43. doi: 10.1126/scitranslmed.3005265.
- Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, Reinisch W, Olson A, Johanns J, Travers S, Rachmilewitz D, Hanauer SB, Lichtenstein GR, de Villiers WJ, Present D, Sands BE, Colombel JF. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med. 2005 Dec 8;353(23):2462-76. doi: 10.1056/NEJMoa050516.
- Saadoun D, Rosenzwajg M, Joly F, Six A, Carrat F, Thibault V, Sene D, Cacoub P, Klatzmann D. Regulatory T-cell responses to low-dose interleukin-2 in HCV-induced vasculitis. N Engl J Med. 2011 Dec 1;365(22):2067-77. doi: 10.1056/NEJMoa1105143.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Кишечные заболевания
- Заболевания пищеварительной системы
- Желудочно-кишечные заболевания
- Гастроэнтерит
- Болезнь Крона
- Воспалительные заболевания кишечника
- Противоинфекционные агенты
- Противоопухолевые агенты
- Физиологические эффекты лекарств
- Агенты периферической нервной системы
- Агенты сенсорной системы
- Противовирусные агенты
- Анальгетики ненаркотические
- Анальгетики
- Агенты против ВИЧ
- Антиретровирусные агенты
- Aldesleukin
Другие идентификационные номера исследования
- IRB-P00032653
- R01DK126448 (Грант/контракт NIH США)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .