Systemisk terapi med en lokoregional behandling hos patienter med lokalt avanceret bugspytkirtelkræft (SMART)

Aktuel viden og begrundelse

Kræft i bugspytkirtlen er en af ​​de mest dødelige maligne sygdomme med en samlet 5-års overlevelsesrate på mindre end 10 %. Det er den 12. hyppigste kræftsygdom og 7. hyppigste årsag til kræftrelateret død på verdensplan og den 4. hyppigste årsag til kræftdød blandt mænd og kvinder i Canada. Kirurgi er den eneste helbredende mulighed, dog har mindre end 20 % af patienterne resektabel sygdom på diagnosetidspunktet, og de resterende har enten lokalt fremskreden eller metastatisk cancer. Cirka 40 procent af patienter med bugspytkirtelkræft har lokalt fremskreden eller kirurgisk inoperabel bugspytkirtelkræft. Den optimale behandling af patienter med lokalt fremskreden bugspytkirtelkræft er fortsat ukendt. Behandlingsmuligheder omfatter kemoterapi alene, stråling alene eller kombination af kemoterapi og stråling. På trods af fravær af metastatisk sygdom på diagnosetidspunktet har patienter med lokalt fremskreden bugspytkirtelkræft dårlig prognose med en median samlet overlevelse på omkring 12 måneder.

Enkeltstof gemcitabin forblev i mange år standardbehandlingen for patienter med lokalt fremskreden og metastatisk bugspytkirtelcancer (6). To randomiserede forsøg viste fordele ved kombinationskemoterapi i forhold til enkeltstof gemcitabin. For eksempel viste ACCORD II-studiet effektiviteten af ​​FOLFIRINOX (5-FU, leucovorin, irinotecan og oxaliplatin) i forhold til gemcitabin hos patienter med metastatisk bugspytkirtelcancer. Median progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS) med FOLFIRNOX var henholdsvis 6,4 måneder og 11,1 måneder sammenlignet med henholdsvis 3,3 måneder og 6,8 måneder med gemcitabin alene. MPACT-studiet viste overlegenheden af ​​kombinationen af ​​gemcitabin plus nab-paclitaxel i forhold til gemcitabin alene hos patienter med metastatisk bugspytkirtelcancer. Median PFS og OS var henholdsvis 5,5 måneder og 8,5 måneder i gemcitabin/nab-paclitaxel-gruppen sammenlignet med 3,7 og 6,7 måneder i henholdsvis gemcitabin-gruppen. Baseret på den forbedrede aktivitet og overlevelse af begge regimer hos patienter med metastatisk bugspytkirtelcancer, er FOLFIRINOX (5-FU, leucovorin, irinotecan og oxaliplatin) og gemcitabin plus nab-paclitaxel blevet standard kemoterapiregimer i behandlingen af ​​patienter med lokalt fremskreden pancreas. Kræft. I efterforskernes verden havde erfaringer med patienter med lokalt fremskreden bugspytkirtelkræft, som blev behandlet med enten FOLFIRINOX (5-FU, leucovorin, irinotecan og oxaliplatin) eller gemcitabin plus nab-paclitaxel over en femårig periode i Saskatchewan en median OS på 12,0 måneder.

Fordi patienter med lokalt fremskreden bugspytkirtelkræft har lokaliseret sygdom, er lokoregionale terapier såsom strålebehandling blevet anvendt med begrænset succes. For eksempel var der i et randomiseret forsøg med 449 patienter med lokalt fremskreden bugspytkirtelkræft med stabil sygdom efter 4 måneders induktionskemoterapi ingen signifikant forskel i den samlede overlevelse med kemoradioterapi sammenlignet med kemoterapi alene. Median OS for patienter, der fik kemoterapi, var 16,5 måneder sammenlignet med 15,2 måneders kombination af kemoterapi og stråling (p=0,83). I øjeblikket behandles patienter med lokalt fremskreden bugspytkirtelkræft i de fleste institutioner uden for rammerne af et klinisk forsøg primært med kombination af kemoterapi. Andre konventionelle ablative terapier såsom termisk ablation har begrænset rolle på grund af collateral skade på den tilstødende vitale struktur, såsom blodkar og galdegang. Disse begrænsninger kunne overvindes ved irreversibel elektroporation (IRE), en ny, ikke-termisk ablativ metode, der er blevet undersøgt i behandlingen af ​​forskellige kræftformer i faste organer.

IRE også kendt som NanoKnife® er en unik behandlingsmodalitet, da den fjerner tumorceller uden at bruge varme eller stråling og derfor ikke forårsager skade på nærliggende blodkar, kanaler og tarm. Dette gør det særligt attraktivt til behandling af lokalt fremskreden uoperable kræft i bugspytkirtlen. Denne lokale behandling af kræft involverer levering af korte pulser af højspændings elektrisk strøm over tumoren (enten perkutant eller åben kirurgi), hvilket resulterer i dannelsen af ​​bittesmå huller (nanoporer) i cellemembranerne. Tabet af elektrolytter og tilførslen af ​​væske ind i cellen fra disse porer får cellerne til at dø en apoptotisk død. Kollagenstilladset er upåvirket, fordi IRE-ablation sker uden varme, og dette giver mulighed for ødelæggelse af tumorer uden kollateral termisk skade. IRE er derfor en ideel ablationsstrategi for bugspytkirtlen, som er intim med den fælles galdegang, portvenen og tolvfingertarmen, som alle bliver skadet, hvis der anvendes varmeablation eller endda stråling.

IRE er blevet evalueret hos patienter med hepatobiliære og pancreas tumorer. I øjeblikket stammer de fleste resultater om IREs effekt og sikkerhed fra retrospektive undersøgelser og caseserier. Den største retrospektive serie om IRE, der involverer 200 patienter med lokalt fremskreden bugspytkirtelkræft er rapporteret af Martin og andre. I deres undersøgelse resulterede tilføjelsen af ​​IRE til konventionel kemoterapi og strålebehandling i forlænget overlevelse sammenlignet med historiske kontroller. Med en median opfølgning på 29 måneder var median OS for den behandlede kohorte 24,9 måneder. Blandt dem oplevede 37 % komplikationer, men de fleste var milde til moderate. En nylig retrospektiv undersøgelse, der involverede 50 patienter med lokalt fremskreden bugspytkirtelkræft er rapporteret af Narayanan og andre. Median OS for studiekohorten var 27,0 måneder fra diagnosetidspunktet og 14,2 måneder fra tidspunktet for IRE. Det skal bemærkes, at patienter med 3 cm eller mindre tumorer havde bedre overlevelse. Der var ingen IRE-relateret dødelighed. Alvorlige bivirkninger forekom hos 20 % af patienterne. På trods af lovende resultater med IRE hos patienter med lokalt fremskreden bugspytkirtelkræft, er der i øjeblikket meget begrænsede prospektive data tilgængelige. Den nuværende undersøgelse har til formål at prospektivt validere effektiviteten og sikkerheden af ​​IRE hos canadiske patienter med lokalt fremskreden bugspytkirtelkræft og baseret på resultatet udvikle et senere multicenter nationalt klinisk forsøg.

Primært forskningsspørgsmål

Forbedrer tilføjelse af IRE til kombination af kemoterapi hos patienter med lokalt fremskreden bugspytkirtelkræft deres resultater?

Hypotese

Det antages, at tilføjelse af IRE til kombination af kemoterapi hos patienter med lokalt fremskreden pancreascancer forbedrer median PFS fra 4-6 måneder til 10-12 måneder og median OS fra 12 måneder til cirka 24 måneder.

Metoder

Studiedesign og prøvestørrelse SMART-studiet er et prospektivt multicenter enkeltarms fase II-studie. Ved at antage en 12-måneders sygdomsprogressionsrate på 40 % hos patienter behandlet med IRE og kemoterapi versus 80 % hos patienter, der behandles med kemoterapi alene, estimeres en prøve på n=27 for at opnå 80 % effekt med en alfa-fejl på 0,05. De berettigede patienter vil blive rekrutteret over en toårig periode på de to store cancercentre i Saskatchewan.

Vurdering, interventioner og opfølgningsbesøg Potentielt kvalificerede patienter vil blive identificeret af det provinsielle hepatobiliære kirurgiske team og vil blive diskuteret i en multidisciplinær hepatobiliær-pancreascancerrunde. Patienter med lokalt fremskreden kræft i bugspytkirtlen vil blive vurderet af en medicinsk onkolog, og hvis de viser sig at være berettigede til kombinationskemoterapi vil blive tilbudt undersøgelsen. Kvalificerede patienter vil modtage 3 måneders FOLFIRINOX eller Gemcitabin plus nab-paclitaxel efter den behandlende onkologs skøn (induktionsfase). Behandlingen vil blive administreret i en ambulant kemoterapiafdeling. Baseline og opfølgende billeddannelsesundersøgelser vil blive udført i henhold til gældende standard (CT-scanning hver 2.-3. måned og PET og andre billeddannelsesundersøgelser som angivet). Kandidaturet til proceduren vil blive bestemt af IRE-teamet bestående af diagnostisk radiolog, interventionel radiolog, hepatobiliær kirurg og en medicinsk onkolog. Patienter, der ikke udvikler sig efter induktionskemoterapi og er kandidater til IRE, vil gennemgå IRE.

Cirka fire uger efter proceduren vil patienterne blive vurderet af den behandlende onkolog, og yderligere 3 måneders kemoterapi vil blive anbefalet. Efter i alt seks måneders kemoterapi, hvis der ikke er nogen progression, kan yderligere kemoterapi gives efter den behandlende læges skøn. De patienter, der ikke findes at være berettigede til IRE, vil fortsat modtage kemoterapi (fortsættelsesfase). Deres scanninger vil blive gennemgået hver 2.-3. måned af IRE-teamet for potentiel berettigelse til IRE indtil sygdomsprogression. Livskvalitet vil blive vurderet ved baseline, efter induktionskemoterapi og før starten af ​​anden fase af kemoterapi og derefter hver tredje måned indtil sygdomsprogression. Periodisk vurdering forud for hver cyklus med kemoterapi, blodprøver og billeddiagnostik vil blive udført som standard for bugspytkirtelkræft. Specifikke lægemiddelreduktioner og håndtering af bivirkninger vil være i overensstemmelse med offentliggjorte anbefalinger og vil være efter de behandlende onkologers skøn. Ved progression vil patienter være ude af undersøgelsen. Alle patienter vil blive fulgt på kræftcentret indtil deres død.

Analyse Responsrater og stabile sygdomsrater vil blive opsummeret med procenter og deres 95 % CI. Overlevelseskurver vil blive analyseret ved hjælp af Kaplan-Meier metoden, og forskelle mellem grupper vil blive analyseret ved hjælp af log-rank test. Effekten og toksiciteten af ​​IRE vil blive registreret og sammenlignet med den historiske kontrol fra den publicerede litteratur. Derudover vil en undergruppe af patienter, der ikke er i stand til at gennemgå IRE, fungere som intern kontrol. Korrelation vil være signifikant ved 0,05 niveau (to-halet). En Cox proportional overlevelsesanalyse vil blive udført for at vurdere forskellige kliniske og patologiske faktorer for deres korrelation med overlevelse.

Livskvalitet:

The European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire Core 30 (QLQ-C30) sammen med EORTC Pancreatic Cancer Module (QLQ-PAN26). EORTC QLQ-C30 er et meget brugt instrument til måling af generel kræftkvalitet. Den består af 30 emner, og patienternes svar transformeres til at producere 0-100 scores på fem funktionelle skalaer, ni symptomskalaer og en skala, der repræsenterer global livskvalitet. Højere funktionsskala-score indikerer bedre QOL, hvorimod højere symptomskala/emne-score indikerer højere niveau af symptomer. QLQ-PAN26 er i øjeblikket ved at blive valideret for patienter med bugspytkirtelkræft. QOL vil blive målt periodisk som beskrevet ovenfor.

Korrelativ videnskab

Fem cc blod vil blive opsamlet og fryse ved baseline og efter induktionsfasen af ​​kemoterapi, (0 og 3 måneder) og inden for 4 uger og 12 uger (0 og 3 måneder) efter IRE for patienter, der gennemgår IRE til fremtidig korrelativ videnskabelig undersøgelse.

Tidslinje

Hvert år bliver omkring 160 patienter diagnosticeret med kræft i bugspytkirtlen i Saskatchewan. Omkring 40 % af dem har lokalt fremskreden kræft i bugspytkirtlen. Forudsat at 40 % af patienterne med nyligt diagnosticeret lokalt fremskreden bugspytkirtelcancer er berettiget til kombinationskemoterapi (FOLFIRINOX eller gemcitabin Nab paclitaxel), blev akkumuleringen estimeret til en hastighed på 1-2 patienter pr. måned over en periode på 18-24 måneder. I Saskatchewan følges alle patienter med lokalt fremskreden kræft i bugspytkirtlen i ubestemt tid på kræftcentret. Efter den toårige periode vil patienter, der er i aktiv behandling eller i remission efter IRE, fortsat følges for progressionsfri og samlet overlevelse.

Vidensoversættelse

Forskningsresultaterne vil blive præsenteret på de internationale kræftkonferencer og publiceret i peered review-tidsskrifter. Derudover vil følgende strategier blive brugt til at lette videnformidlingen og dens anvendelse.

• Resultaterne vil blive delt med vidensbrugerne ved hjælp af forskellige platforme på de forskellige forskningsstadier (tumorgruppemøder/runder, kræftkonferencer, guideline/kliniske forsøgsmøder, nyhedsbrev osv.).
• Resultaterne vil blive præsenteret for Pharmacy and Therapeutic Committee of Saskatchewan for implementering af forskningsresultater.
• Netværk og kommunikation vil blive udført med de vestlige og østcanadiske gastrointestinale kræftgrupper for at dele resultater og arbejde på at udvikle et senfase klinisk forsøg.

Betydning

På trods af fremskridt i behandlingen af ​​de fleste kræftformer i faste organer og bedre resultater, er der kun sket få fremskridt i behandlingen af ​​patienter med lokalt fremskreden kræft i bugspytkirtlen. Desværre har de fleste patienter meget begrænset levetid. Der er et udækket behov for nye tilgange til behandling af patienter med lokalt fremskreden bugspytkirtelkræft. IRE i kombination med kemoterapi har potentiale til at forbedre lokal sygdomskontrol og forbedrer derved tidligere overlevelse og kan vise sig at være et værdifuldt værktøj til at tilføje i den tværfaglige behandling af cancer. Denne tilgang i kombination af kemoterapi kan potentielt være mere omkostningseffektiv end at fortsætte med kemoterapi alene. Derudover vil patienter i den foreslåede undersøgelse udvælgelse med hensyn til deres berettigelse til kombinationskemoterapi og dosisændring være efter de behandlende onkologers skøn. Denne tilgang vil udvide generaliserbarheden af ​​resultaterne og vil give en oplevelse i den virkelige verden. Det forventes, at resultatet af denne undersøgelse vil vejlede for udviklingen af ​​et fremtidigt multicenter nationalt senfaseforsøg.