Системная терапия с локорегионарным лечением у больных местнораспространенным раком поджелудочной железы (SMART)

Текущие знания и обоснование

Рак поджелудочной железы является одним из самых смертоносных злокачественных новообразований с общей 5-летней выживаемостью менее 10%. Это 12-е место среди наиболее распространенных видов рака и 7-е место среди причин смерти от рака в мире и 4-е место среди причин смерти от рака среди мужчин и женщин в Канаде. Хирургия является единственным методом лечения, однако менее 20% пациентов имеют операбельное заболевание на момент постановки диагноза, а у остальных имеется либо местно-распространенный, либо метастатический рак. Приблизительно у 40% пациентов с раком поджелудочной железы имеется местно-распространенный или хирургически нерезектабельный рак поджелудочной железы. Оптимальное ведение пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы остается неизвестным. Варианты лечения включают только химиотерапию, только лучевую терапию или комбинацию химиотерапии и лучевой терапии. Несмотря на отсутствие метастазов на момент постановки диагноза, у пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы прогноз неблагоприятный, а медиана общей выживаемости составляет около 12 мес.

В течение многих лет монотерапия гемцитабином оставалась стандартной терапией для пациентов с местнораспространенным и метастатическим раком поджелудочной железы (6). Два рандомизированных исследования показали преимущества комбинированной химиотерапии по сравнению с монотерапией гемцитабином. Например, исследование ACCORD II продемонстрировало эффективность FOLFIRINOX (5-FU, лейковорин, иринотекан и оксалиплатин) по сравнению с гемцитабином у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) при применении FOLFIRNOX составила 6,4 месяца и 11,1 месяца соответственно по сравнению с 3,3 месяца и 6,8 месяца соответственно при применении только гемцитабина. Исследование MPACT продемонстрировало превосходство комбинации гемцитабина и наб-паклитаксела над монотерапией гемцитабином у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы. Медиана ВБП и ОВ составила 5,5 и 8,5 месяцев соответственно в группе гемцитабина/наб-паклитаксела по сравнению с 3,7 и 6,7 месяца в группе гемцитабина соответственно. Основываясь на улучшенной активности и выживаемости обоих режимов у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы, FOLFIRINOX (5-FU, лейковорин, иринотекан и оксалиплатин) и гемцитабин плюс наб-паклитаксел стали стандартными режимами химиотерапии при лечении пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы. рак. В мировом опыте исследователей у пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы, получавших либо FOLFIRINOX (5-FU, лейковорин, иринотекан и оксалиплатин), либо гемцитабин плюс наб-паклитаксел в течение пяти лет в Саскачеване, медиана общей выживаемости составила 12,0. месяцы.

Поскольку у пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы заболевание локализовано, локо-регионарные методы лечения, такие как лучевая терапия, применялись с ограниченным успехом. Например, в рандомизированном исследовании с участием 449 пациентов с местно-распространенным раком поджелудочной железы со стабильным заболеванием после 4 месяцев индукционной химиотерапии не было выявлено существенной разницы в общей выживаемости при химиолучевой терапии по сравнению с только химиотерапией. Медиана ОВ пациентов, получавших химиотерапию, составила 16,5 мес по сравнению с 15,2 мес при комбинации химиотерапии и лучевой терапии (р=0,83). В настоящее время в большинстве учреждений вне клинических испытаний пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы в основном лечат комбинированной химиотерапией. Другие традиционные абляционные методы лечения, такие как термическая абляция, имеют ограниченную роль из-за побочного повреждения прилегающих жизненно важных структур, таких как кровеносные сосуды и желчные протоки. Эти ограничения могут быть преодолены с помощью необратимой электропорации (IRE), нового нетермического абляционного метода, который был апробирован при лечении различных видов рака солидных органов.

IRE, также известный как NanoKnife®, представляет собой уникальный метод лечения, поскольку он удаляет опухолевые клетки без использования тепла или излучения и, следовательно, не вызывает повреждения близлежащих кровеносных сосудов, протоков и кишечника. Это делает его особенно привлекательным для лечения местнораспространенного нерезектабельного рака поджелудочной железы. Это местное лечение рака включает в себя передачу коротких импульсов электрического тока высокого напряжения через опухоль (через кожу или открытую операцию), что приводит к образованию крошечных отверстий (нанопор) в клеточных мембранах. Потеря электролитов и поступление жидкости в клетку из этих пор приводит к апоптотической гибели клеток. Коллагеновый каркас не затрагивается, потому что абляция IRE происходит без тепла, что позволяет разрушать опухоли без сопутствующего термического повреждения. Таким образом, IRE является идеальной стратегией аблации поджелудочной железы, которая находится рядом с общим желчным протоком, воротной веной и двенадцатиперстной кишкой, все из которых повреждаются при использовании тепловой абляции или даже облучения.

IRE оценивали у пациентов с гепатобилиарными опухолями и опухолями поджелудочной железы. В настоящее время большинство результатов об эффективности и безопасности IRE получены из ретроспективных исследований и серий случаев. Самая крупная ретроспективная серия исследований IRE с участием 200 пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы представлена ​​Martin и другими. В их исследовании добавление IRE к обычной химиотерапии и лучевой терапии привело к увеличению выживаемости по сравнению с историческим контролем. При среднем периоде наблюдения 29 месяцев медиана общей выживаемости в когорте, получавшей лечение, составила 24,9 месяца. Среди них 37% имели осложнения, но большинство из них были легкими или умеренными. Нараянан и другие сообщают о недавнем ретроспективном исследовании с участием 50 пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы. Медиана ОВ исследуемой когорты составила 27,0 месяцев с момента постановки диагноза и 14,2 месяца с момента IRE. Следует отметить, что пациенты с опухолями размером 3 см или меньше имели лучшую выживаемость. Летальности, связанной с IRE, не было. Серьезные нежелательные явления возникали у 20% пациентов. Несмотря на многообещающие результаты IRE у пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы, в настоящее время имеется очень мало доступных проспективных данных. Настоящее исследование направлено на перспективную проверку эффективности и безопасности IRE у канадских пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы и на основе результатов разработки многоцентрового национального клинического исследования более поздней фазы.

Основной исследовательский вопрос

Улучшает ли добавление IRE к комбинации химиотерапии у больных с местнораспространенным раком поджелудочной железы их исходы?

Гипотеза

Предполагается, что добавление IRE к комбинации химиотерапии у пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы улучшает медиану PFS с 4-6 месяцев до 10-12 месяцев и медиану OS с 12 месяцев примерно до 24 месяцев.

Методы

Дизайн исследования и размер выборки Исследование SMART представляет собой проспективное многоцентровое исследование II фазы с одной группой. Предполагая, что 12-месячная скорость прогрессирования заболевания составляет 40% у пациентов, получавших IRE и химиотерапию, по сравнению с 80% у пациентов, получавших только химиотерапию, оценивается выборка n = 27 для достижения мощности 80% с альфа-ошибкой 0,05. Подходящие пациенты будут набраны в течение двухлетнего периода в двух крупных онкологических центрах в Саскачеване.

Оценка, вмешательства и последующие визиты. Потенциально подходящие пациенты будут определены провинциальной бригадой гепатобилиарных хирургов и будут обсуждаться в междисциплинарном раунде гепатобилиарно-панкреатического рака. Пациенты с местно-распространенным раком поджелудочной железы будут обследованы онкологом, и, если будет установлено, что они подходят для комбинированной химиотерапии, им будет предложено исследование. Подходящие пациенты будут получать 3 месяца FOLFIRINOX или Gemcitabine плюс наб-паклитаксел по усмотрению лечащего онколога (фаза индукции). Лечение будет проводиться в амбулаторном отделении химиотерапии. Исходные и последующие визуализирующие исследования будут проводиться в соответствии с текущим стандартом (КТ каждые 2–3 месяца, ПЭТ и другие визуализирующие исследования по показаниям). Кандидатуру для процедуры будет определять команда IRE, состоящая из рентгенолога-диагноста, интервенционного радиолога, гепатобилиарного хирурга и медицинского онколога. Пациенты, у которых не наблюдается прогрессирования после индукционной химиотерапии и которые являются кандидатами на IRE, будут проходить IRE.

Приблизительно через четыре недели после процедуры пациенты будут осмотрены лечащим онкологом, и им будет рекомендовано 3 дополнительных месяца химиотерапии. После шести месяцев химиотерапии, если нет прогрессирования, дальнейшая химиотерапия может быть назначена по усмотрению лечащего врача. Те пациенты, у которых не будет установлено, что они подходят для IRE, будут продолжать получать химиотерапию (фаза продолжения). Каждые 2-3 месяца команда IRE будет проверять их результаты сканирования на предмет потенциального права на участие в программе IRE до прогрессирования заболевания. Качество жизни будет оцениваться исходно, после индукционной химиотерапии и до начала второй фазы химиотерапии, а затем каждые три месяца до прогрессирования заболевания. Периодическая оценка перед каждым циклом химиотерапии, исследование крови и визуализирующее исследование будут проводиться в соответствии со стандартом для рака поджелудочной железы. Конкретное снижение дозировки препарата и лечение побочных эффектов будет осуществляться в соответствии с опубликованными рекомендациями и на усмотрение лечащих онкологов. При прогрессировании пациенты будут исключены из исследования. Все пациенты будут находиться под наблюдением в онкологическом центре до самой смерти.

Анализ Показатели ответа и показатели стабильного заболевания будут суммированы в процентах и ​​их 95% ДИ. Кривые выживания будут проанализированы с использованием метода Каплана-Мейера, а различия между группами будут проанализированы с использованием логарифмического рангового критерия. Эффективность и токсичность IRE будут зарегистрированы и сравнены с историческим контролем из опубликованной литературы. Кроме того, подгруппа пациентов, которые не могут пройти IRE, будет служить внутренним контролем. Корреляция будет значимой на уровне 0,05. уровень (двухвостый). Пропорциональный анализ выживаемости Кокса будет проведен для оценки различных клинических и патологических факторов на предмет их корреляции с выживаемостью.

Качество жизни:

Опросник качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC) Core 30 (QLQ-C30) вместе с модулем рака поджелудочной железы EORTC (QLQ-PAN26). EORTC QLQ-C30 — это широко используемый прибор для измерения общего качества жизни при раке. Он состоит из 30 пунктов, и ответы пациентов преобразуются для получения баллов от 0 до 100 по пяти функциональным шкалам, девяти шкалам симптомов и шкале, представляющей общее качество жизни. Более высокие баллы по функциональной шкале указывают на лучшее качество жизни, тогда как более высокие баллы по шкале симптомов/элементам указывают на более высокий уровень симптомов. QLQ-PAN26 в настоящее время проходит валидацию для пациентов с раком поджелудочной железы. QOL будет периодически измеряться, как описано выше.

Коррелятивная наука

Пять кубических сантиметров крови будут собраны и заморожены на исходном уровне и после фазы индукции химиотерапии (0 и 3 месяца), а также в течение 4 недель и 12 недель (0 и 3 месяца) после IRE для пациентов, которые проходят IRE для будущего коррелятивного научного исследования.

График

Каждый год около 160 пациентов диагностируют рак поджелудочной железы в Саскачеване. Около 40% из них имеют местно-распространенный рак поджелудочной железы. Предполагая, что 40% пациентов с недавно диагностированным местнораспространенным раком поджелудочной железы имеют право на комбинированную химиотерапию (FOLFIRINOX или гемцитабин Nab паклитаксел), прирост оценивался как 1-2 пациента в месяц в течение 18-24 месяцев. В Саскачеване все пациенты с местнораспространенным раком поджелудочной железы наблюдаются в течение неопределенного периода времени в онкологическом центре. После двухлетнего периода пациенты, находящиеся на активном лечении или в ремиссии после IRE, будут продолжать наблюдаться для определения выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости.

Перевод знаний

Результаты исследований будут представлены на международных конференциях по раку и опубликованы в рецензируемых журналах. Кроме того, для облегчения распространения знаний и их применения будут использоваться следующие стратегии.

• Результаты будут доведены до пользователей знаний с использованием различных платформ на разных этапах исследования (встречи/раунды онкологических групп, конференции по раку, встречи по разработке руководств/клинических испытаний, информационный бюллетень и т. д.).
• Результаты будут представлены Фармацевтическому и терапевтическому комитету Саскачевана для реализации результатов исследования.
• Будет организована сеть и общение с группами по раку желудочно-кишечного тракта Западной и Восточной Канады для обмена результатами и работы над разработкой клинического испытания поздней фазы.

Значимость

Несмотря на прогресс в лечении большинства солидных видов рака органов и лучшие исходы, в лечении пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы достигнут незначительный прогресс. К сожалению, у большинства пациентов ожидаемая продолжительность жизни очень ограничена. Существует неудовлетворенная потребность в новых подходах к лечению пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы. IRE в сочетании с химиотерапией может улучшить локальный контроль заболевания и, таким образом, улучшить выживаемость ранее и может оказаться ценным инструментом для добавления в междисциплинарное лечение рака. Этот подход в сочетании с химиотерапией потенциально может быть более экономически эффективным, чем продолжение химиотерапии отдельно. Кроме того, в предлагаемом исследовании отбор пациентов на предмет их пригодности для комбинированной химиотерапии и изменения дозы будет осуществляться по усмотрению лечащих онкологов. Этот подход расширит обобщаемость результатов и обеспечит реальный опыт. Ожидается, что результаты этого исследования послужат ориентиром для разработки будущего многоцентрового национального исследования поздней фазы.