Thérapie systémique avec un traitement loco-régional chez les patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé (SMART)

Connaissances actuelles et justification

Le cancer du pancréas est l'une des tumeurs malignes les plus meurtrières, avec un taux de survie global à 5 ​​ans inférieur à 10 %. Il s'agit du 12e cancer le plus courant et de la 7e cause la plus fréquente de décès liés au cancer dans le monde et de la 4e cause de décès par cancer chez les hommes et les femmes au Canada. La chirurgie est la seule option curative, cependant, moins de 20% des patients ont une maladie résécable au moment du diagnostic et les autres ont un cancer localement avancé ou métastatique. Environ 40 % des patients atteints d'un cancer du pancréas présentent un cancer du pancréas localement avancé ou chirurgicalement non résécable. La prise en charge optimale des patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé reste inconnue. Les options de traitement comprennent la chimiothérapie seule, la radiothérapie seule ou une combinaison de chimiothérapie et de radiothérapie. Malgré l'absence de maladie métastatique au moment du diagnostic, les patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé ont un mauvais pronostic avec une survie globale médiane d'environ 12 mois.

Pendant de nombreuses années, la gemcitabine en monothérapie est restée le traitement standard pour les patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé et métastatique (6). Deux essais randomisés ont montré le bénéfice de la chimiothérapie combinée par rapport à la gemcitabine en monothérapie. Par exemple, l'essai ACCORD II a démontré l'efficacité du FOLFIRINOX (5-FU, leucovorine, irinotécan et oxaliplatine) par rapport à la gemcitabine chez des patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique. La survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) médianes avec FOLFIRNOX étaient de 6,4 mois et 11,1 mois, respectivement, contre 3,3 mois et 6,8 mois, respectivement, avec la gemcitabine seule. L'essai MPACT a démontré la supériorité de l'association gemcitabine plus nab-paclitaxel sur la gemcitabine seule chez les patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique. La SSP et la SG médianes étaient de 5,5 mois et 8,5 mois, respectivement, dans le groupe gemcitabine/nab-paclitaxel, contre 3,7 et 6,7 mois dans le groupe gemcitabine, respectivement. Sur la base de l'amélioration de l'activité et de la survie des deux schémas thérapeutiques chez les patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique, le FOLFIRINOX (5-FU, leucovorine, irinotécan et oxaliplatine) et la gemcitabine plus nab-paclitaxel sont devenus des schémas chimiothérapeutiques standard dans la prise en charge des patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé. un cancer. Dans l'expérience mondiale des chercheurs sur les patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé qui ont été traités soit par FOLFIRINOX (5-FU, leucovorine, irinotécan et oxaliplatine) soit par gemcitabine plus nab-paclitaxel sur une période de cinq ans en Saskatchewan, la SG médiane était de 12,0 mois.

Étant donné que les patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé ont une maladie localisée, des thérapies loco-régionales telles que la radiothérapie ont été utilisées avec un succès limité. Par exemple, dans un essai randomisé portant sur 449 patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé avec une maladie stable après 4 mois de chimiothérapie d'induction, il n'y avait pas de différence significative dans la survie globale avec la chimioradiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule. La SG médiane des patients ayant reçu une chimiothérapie était de 16,5 mois contre 15,2 mois en association avec la chimiothérapie et la radiothérapie (p=0,83). Actuellement, dans la plupart des établissements en dehors du cadre d'un essai clinique, les patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé sont principalement traités par association de chimiothérapies. D'autres thérapies ablatives conventionnelles telles que l'ablation thermique ont un rôle limité en raison des dommages collatéraux à la structure vitale adjacente comme les vaisseaux sanguins et les voies biliaires. Ces limitations pourraient être surmontées par l'électroporation irréversible (IRE), une nouvelle méthode ablative non thermique qui a été examinée dans le traitement de divers cancers d'organes solides.

L'IRE, également connue sous le nom de NanoKnife®, est une modalité de traitement unique car elle élimine les cellules tumorales sans utiliser de chaleur ni de rayonnement et ne cause donc pas de lésions aux vaisseaux sanguins, aux conduits et à l'intestin à proximité. Cela le rend particulièrement intéressant pour le traitement des cancers du pancréas non résécables localement avancés. Ce traitement local du cancer consiste à délivrer de brèves impulsions de courant électrique à haute tension à travers la tumeur (soit par voie percutanée, soit par chirurgie ouverte), ce qui entraîne la formation de minuscules trous (nanopores) dans les membranes cellulaires. La perte d'électrolytes et le gain de liquide dans la cellule à partir de ces pores provoquent la mort des cellules par apoptose. L'échafaudage de collagène n'est pas affecté car l'ablation IRE se produit sans chaleur, ce qui permet la destruction des tumeurs sans lésion thermique collatérale. L'IRE est donc une stratégie d'ablation idéale pour le pancréas, qui est intime avec le canal cholédoque, la veine porte et le duodénum, ​​qui sont tous lésés si l'ablation thermique ou même la radiation sont utilisées.

L'IRE a été évaluée chez des patients atteints de tumeurs hépatobiliaires et pancréatiques. Actuellement, la plupart des résultats concernant l'efficacité et l'innocuité de l'IRE proviennent d'études rétrospectives et de séries de cas. La plus grande série rétrospective sur l'IRE impliquant 200 patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé est rapportée par Martin et al. Dans leur étude, l'ajout d'IRE à la chimiothérapie et à la radiothérapie conventionnelles a entraîné une survie prolongée par rapport aux témoins historiques. Avec un suivi médian de 29 mois, la SG médiane de la cohorte traitée était de 24,9 mois. Parmi eux, 37 % ont connu des complications, mais la plupart étaient légères à modérées. Une étude rétrospective récente portant sur 50 patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé est rapportée par Narayanan et d'autres. La SG médiane de la cohorte de l'étude était de 27,0 mois à partir du moment du diagnostic et de 14,2 mois à partir du moment de l'IRE. Il convient de noter que les patients avec des tumeurs de 3 cm ou moins avaient une meilleure survie. Il n'y a pas eu de mortalité liée à l'IRE. Des événements indésirables graves sont survenus chez 20 % des patients. Malgré des résultats prometteurs avec l'IRE chez les patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé, il existe actuellement très peu de données prospectives disponibles. L'étude actuelle vise à valider de manière prospective l'efficacité et l'innocuité de l'IRE chez les patients canadiens atteints d'un cancer du pancréas localement avancé et, sur la base des résultats, à développer un essai clinique national multicentrique de phase ultérieure.

Question de recherche principale

L'ajout d'IRE à la combinaison de chimiothérapie chez les patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé améliore-t-il leurs résultats ?

Hypothèse

Il est supposé que l'ajout d'IRE à la combinaison de chimiothérapie chez les patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé améliore la SSP médiane de 4-6 mois à 10-12 mois et la SG médiane de 12 mois à environ 24 mois.

Méthodes

Conception de l'étude et taille de l'échantillon L'étude SMART est une étude prospective multicentrique de phase II à un seul bras. En supposant un taux de progression de la maladie sur 12 mois de 40 % chez les patients traités par IRE et chimiothérapie contre 80 % chez les patients traités par chimiothérapie seule, un échantillon de n = 27 pour atteindre une puissance de 80 % avec une erreur alpha de 0,05 est estimé. Les patients admissibles seront recrutés sur une période de deux ans dans les deux principaux centres de cancérologie de la Saskatchewan.

Évaluation, interventions et visites de suivi Les patients potentiellement éligibles seront identifiés par l'équipe provinciale de chirurgie hépatobiliaire et feront l'objet de discussions lors d'une ronde multidisciplinaire sur le cancer hépatobiliaire-pancréatique. Les patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé seront évalués par un oncologue médical et s'ils sont jugés éligibles pour une chimiothérapie combinée, l'étude leur sera proposée. Les patients éligibles recevront 3 mois de FOLFIRINOX ou de Gemcitabine plus nab-paclitaxel à la discrétion de l'oncologue traitant (phase d'induction). Le traitement sera administré dans une unité de chimiothérapie ambulatoire. Des études d'imagerie de base et de suivi seront effectuées conformément à la norme actuelle (tomodensitométrie tous les 2 à 3 mois et TEP et autres études d'imagerie, le cas échéant). La candidature à la procédure sera déterminée par l'équipe de l'IRE composée d'un radiologue diagnostiqueur, d'un radiologue interventionnel, d'un chirurgien hépatobiliaire et d'un oncologue médical. Les patients qui ne progressent pas après la chimiothérapie d'induction et qui sont candidats à l'IRE subiront l'IRE.

Environ quatre semaines après la procédure, les patients seront évalués par l'oncologue traitant et 3 mois supplémentaires de chimiothérapie seront recommandés. Après un total de six mois de chimiothérapie, s'il n'y a pas de progression, une autre chimiothérapie peut être administrée à la discrétion des médecins traitants. Les patients qui ne sont pas jugés éligibles pour l'IRE continueront à recevoir une chimiothérapie (phase de continuation). Leurs analyses seront examinées tous les 2-3 mois par l'équipe IRE pour déterminer l'éligibilité potentielle à l'IRE jusqu'à la progression de la maladie. La qualité de vie sera évaluée au départ, après la chimiothérapie d'induction et avant le début de la deuxième phase de chimiothérapie, puis tous les trois mois jusqu'à la progression de la maladie. Une évaluation périodique avant chaque cycle de chimiothérapie, d'analyse de sang et d'étude d'imagerie sera effectuée conformément à la norme pour le cancer du pancréas. Les réductions spécifiques de médicaments et la gestion des effets secondaires seront conformes aux recommandations publiées et seront à la discrétion des oncologues traitants. Au fur et à mesure de la progression, les patients quitteront l'étude. Tous les patients seront suivis au centre de cancérologie jusqu'à leur décès.

Analyse Les taux de réponse et les taux de maladie stable seront résumés par des pourcentages et leur IC à 95 %. Les courbes de survie seront analysées à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier, et les différences entre les groupes seront analysées à l'aide du test du log-rank. L'efficacité et les toxicités de l'IRE seront enregistrées et comparées avec le contrôle historique de la littérature publiée. De plus, un sous-groupe de patients qui ne sont pas en mesure de subir l'IRE servira de contrôle interne. La corrélation sera significative à 0,05 niveau (bilatéral). Une analyse de survie proportionnelle de Cox sera effectuée pour évaluer divers facteurs cliniques et pathologiques pour leur corrélation avec la survie.

Qualité de vie:

Le questionnaire sur la qualité de vie Core 30 (QLQ-C30) de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC) ainsi que le module sur le cancer du pancréas de l'EORTC (QLQ-PAN26). L'EORTC QLQ-C30 est un instrument largement utilisé pour mesurer la qualité de vie générale du cancer. Il se compose de 30 items et les réponses des patients sont transformées pour produire des scores de 0 à 100 sur cinq échelles fonctionnelles, neuf échelles de symptômes et une échelle représentant la qualité de vie globale. Des scores plus élevés sur l'échelle fonctionnelle indiquent une meilleure qualité de vie, tandis que des scores plus élevés sur l'échelle des symptômes / les éléments indiquent un niveau de symptômes plus élevé. Le QLQ-PAN26 est actuellement en cours de validation pour les patients atteints d'un cancer du pancréas. La qualité de vie sera mesurée périodiquement comme décrit ci-dessus.

Science corrélative

Cinq cc de sang seront prélevés et congelés au départ et après la phase d'induction de la chimiothérapie (0 et 3 mois) et dans les 4 semaines et 12 semaines (0 et 3 mois) après l'IRE pour les patients qui subissent une IRE pour une future étude scientifique corrélative.

Chronologie

Chaque année, environ 160 patients reçoivent un diagnostic de cancer du pancréas en Saskatchewan. Environ 40 % d'entre eux ont un cancer du pancréas localement avancé. En supposant que 40 % des patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé nouvellement diagnostiqué sont éligibles à une chimiothérapie combinée (FOLFIRINOX ou gemcitabine Nab paclitaxel), l'augmentation a été estimée à un taux de 1-2 patients par mois sur une période de 18-24 mois. En Saskatchewan, tous les patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé sont suivis pendant une période indéterminée au centre de cancérologie. Après la période de deux ans, les patients sous traitement actif ou en rémission après IRE continueront à être suivis pour la survie sans progression et la survie globale.

Application des connaissances

Les résultats de la recherche seront présentés lors des conférences internationales sur le cancer et publiés dans des revues à comité de lecture. De plus, les stratégies suivantes seront utilisées pour faciliter la diffusion des connaissances et leur application.

• Les résultats seront partagés avec les utilisateurs des connaissances via différentes plateformes aux différentes étapes de la recherche (réunions/rondes de groupes de tumeurs, conférences sur le cancer, réunions sur les recommandations/essais cliniques, newsletter, etc.).
• Les résultats seront présentés au Pharmacy and Therapeutic Committee of Saskatchewan pour la mise en œuvre des résultats de la recherche.
• Le réseautage et la communication se feront avec les groupes de cancer gastro-intestinal de l'Ouest et de l'Est du Canada afin de partager les résultats et de travailler à l'élaboration d'un essai clinique de phase tardive.

Importance

Malgré des progrès dans la prise en charge de la plupart des cancers d'organes solides et de meilleurs résultats, peu de progrès ont été réalisés dans le traitement des patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé. Malheureusement, la plupart des patients ont une espérance de vie très limitée. Il existe un besoin non satisfait de nouvelles approches dans la prise en charge des patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé. L'IRE en combinaison avec la chimiothérapie a le potentiel d'améliorer le contrôle local de la maladie et améliore ainsi la survie antérieurement et peut s'avérer un outil précieux à ajouter au traitement multidisciplinaire du cancer. Cette approche en association avec la chimiothérapie pourrait potentiellement être plus rentable que la poursuite de la chimiothérapie seule. De plus, dans l'étude proposée, la sélection des patients pour leur éligibilité à la chimiothérapie combinée et à la modification de dose sera à la discrétion des oncologues traitants. Cette approche élargira la généralisabilité des résultats et fournira une expérience du monde réel. On s'attend à ce que le résultat de cette étude guide le développement d'un futur essai national multicentrique de phase tardive.