Systeeminen hoito paikallisesti edenneellä haimasyöpäpotilailla (SMART)

Nykyinen tieto ja perustelut

Haimasyöpä on yksi tappavimmista pahanlaatuisista kasvaimista, ja sen viiden vuoden kokonaiseloonjäämisaste on alle 10 %. Se on 12. yleisin syöpä ja 7. yleisin syöpäkuolemien syy maailmanlaajuisesti ja neljäs yleisin syöpäkuolemien syy miesten ja naisten keskuudessa Kanadassa. Leikkaus on ainoa parantava vaihtoehto, mutta alle 20 %:lla potilaista on diagnoosihetkellä resekoitavissa oleva sairaus ja lopuilla joko paikallisesti edennyt tai metastaattinen syöpä. Noin 40 prosentilla haimasyöpää sairastavista potilaista on paikallisesti edennyt tai kirurgisesti leikkaamaton haimasyöpä. Paikallisesti edenneen haimasyövän optimaalinen hoito on edelleen tuntematon. Hoitovaihtoehtoja ovat pelkkä kemoterapia, pelkkä sädehoito tai kemoterapian ja säteilyn yhdistelmä. Huolimatta metastaattisen taudin puuttumisesta diagnoosihetkellä, potilailla, joilla on paikallisesti edennyt haimasyöpä, ennuste on huono ja kokonaiseloonjäämisajan mediaani on noin 12 kuukautta.

Monen vuoden ajan yksinään gemsitabiini oli vakiohoitona potilaille, joilla oli paikallisesti edennyt ja metastaattinen haimasyöpä (6). Kaksi satunnaistettua tutkimusta osoitti yhdistelmäkemoterapian edun yksittäiseen gemsitabiiniin verrattuna. Esimerkiksi ACCORD II -tutkimus osoitti FOLFIRINOXin (5-FU, leukovoriini, irinotekaani ja oksaliplatiini) tehokkuuden gemsitabiiniin verrattuna potilailla, joilla oli metastaattinen haimasyöpä. Keskimääräinen etenemisvapaa eloonjääminen (PFS) ja kokonaiseloonjäämisaika (OS) olivat FOLFIRNOXilla 6,4 kuukautta ja 11,1 kuukautta, verrattuna 3,3 kuukauteen ja 6,8 kuukauteen pelkällä gemsitabiinilla. MPACT-tutkimus osoitti gemsitabiinin ja nab-paklitakselin yhdistelmän paremman kuin pelkkä gemsitabiini potilailla, joilla oli metastaattinen haimasyöpä. Mediaani PFS ja OS olivat 5,5 kuukautta ja 8,5 kuukautta gemsitabiini/nab-paklitakseliryhmässä, kun taas vastaavasti 3,7 ja 6,7 ​​kuukautta gemsitabiiniryhmässä. Perustuu molempien hoito-ohjelmien parantuneeseen aktiivisuuteen ja eloonjäämiseen potilailla, joilla on metastasoitunut haimasyöpä, FOLFIRINOX (5-FU, leukovoriini, irinotekaani ja oksaliplatiini) ja gemsitabiini sekä nab-paklitakseli ovat tulleet vakiokemoterapia-ohjelmiksi potilaiden hoidossa, joilla on paikallisesti edennyt haimasyöpä. syöpä. Tutkijoiden maailmankokemuksen mukaan paikallisesti edennyttä haimasyöpää sairastavista potilaista, joita hoidettiin joko FOLFIRINOXilla (5-FU, leukovoriini, irinotekaani ja oksaliplatiini) tai gemsitabiinilla ja nab-paklitakselilla viiden vuoden ajan Saskatchewanissa, oli mediaani OS 12,0. kuukaudet.

Koska potilailla, joilla on paikallisesti edennyt haimasyöpä, on paikallinen sairaus, paikallisia alueellisia hoitoja, kuten sädehoitoa, on käytetty rajoitetulla menestyksellä. Esimerkiksi satunnaistetussa tutkimuksessa, johon osallistui 449 potilasta, joilla oli paikallisesti edennyt haimasyöpä ja joilla oli stabiili sairaus 4 kuukauden induktiokemoterapian jälkeen, kokonaiseloonjäämisessä ei ollut merkittävää eroa kemoterapialla verrattuna pelkkään kemoterapiaan. Kemoterapiaa saaneiden potilaiden elinajan mediaani oli 16,5 kuukautta verrattuna 15,2 kuukauden kemoterapian ja sädehoidon yhdistelmään (p = 0,83). Tällä hetkellä useimmissa laitoksissa kliinisen tutkimuksen ulkopuolella potilaita, joilla on paikallisesti edennyt haimasyöpä, hoidetaan ensisijaisesti kemoterapian yhdistelmällä. Muilla tavanomaisilla ablatiivisilla hoidoilla, kuten lämpöablaatiolla, on rajoitettu rooli viereisen elintärkeän rakenteen, kuten verisuonten ja sappitiehyiden, sivuvaurioiden vuoksi. Nämä rajoitukset voitaisiin voittaa irreversible elektroporaatiolla (IRE), uudella, ei-termisellä ablatiivisella menetelmällä, jota on tutkittu erilaisten kiinteiden elinten syöpien hoidossa.

IRE, joka tunnetaan myös nimellä NanoKnife®, on ainutlaatuinen hoitomuoto, koska se poistaa kasvainsolut käyttämättä lämpöä tai säteilyä eikä siten aiheuta vaurioita läheisille verisuonille, tiehyille ja suolistoon. Tämä tekee siitä erityisen houkuttelevan paikallisesti edenneiden ei-leikkauksellisten haimasyöpien hoidossa. Tämä syövän paikallishoito sisältää lyhyiden korkeajännitteisten sähkövirtapulssien toimittamisen kasvaimen poikki (joko ihon kautta tai avoimeen leikkaukseen), mikä johtaa pienten reikien (nanohuokosten) muodostumiseen solukalvoihin. Elektrolyyttien menetys ja nesteen pääsy soluun näistä huokosista aiheuttaa solujen kuoleman apoptoottiseen kuolemaan. Kollageenitelineet eivät vaikuta, koska IRE-ablaatio tapahtuu ilman lämpöä, ja tämä mahdollistaa kasvainten tuhoamisen ilman lisälämpövaurioita. IRE on siksi ihanteellinen haiman ablaatiostrategia, joka on läheinen yhteisen sappitiehyen, porttilaskimon ja pohjukaissuolen kanssa, jotka kaikki vaurioituvat, jos käytetään lämpöablaatiota tai jopa säteilyä.

IRE:tä on arvioitu potilailla, joilla on maksa-sappi- ja haimakasvaimia. Tällä hetkellä suurin osa tuloksista IRE:n tehokkuudesta ja turvallisuudesta on johdettu retrospektiivisistä tutkimuksista ja tapaussarjoista. Martin ja muut raportoivat suurimman retrospektiivisen IRE-sarjan, jossa on mukana 200 potilasta, joilla on paikallisesti edennyt haimasyöpä. Heidän tutkimuksessaan IRE:n lisääminen tavanomaiseen kemoterapiaan ja sädehoitoon johti pidempään eloonjäämiseen verrattuna historiallisiin kontrolleihin. Kun mediaaniseuranta oli 29 kuukautta, hoidetun kohortin elinajan mediaani oli 24,9 kuukautta. Heistä 37 %:lla oli komplikaatioita, mutta useimmat olivat lieviä tai kohtalaisia. Narayanan ja muut raportoivat tuoreesta retrospektiivisestä tutkimuksesta, johon osallistui 50 potilasta, joilla oli paikallisesti edennyt haimasyöpä. Tutkimuskohortin keskimääräinen käyttöikä oli 27,0 kuukautta diagnoosihetkestä ja 14,2 kuukautta IRE-hetkestä. On huomattava, että potilailla, joilla oli 3 cm tai pienempiä kasvaimia, oli parempi eloonjääminen. IRE:hen liittyvää kuolleisuutta ei ollut. Vakavia haittavaikutuksia esiintyi 20 %:lla potilaista. Huolimatta lupaavista tuloksista IRE:llä potilailla, joilla on paikallisesti edennyt haimasyöpä, tällä hetkellä saatavilla on hyvin vähän tulevaisuutta koskevia tietoja. Tämän tutkimuksen tavoitteena on prospektiivisesti validoida IRE:n teho ja turvallisuus kanadalaisilla potilailla, joilla on paikallisesti edennyt haimasyöpä, ja kehittää tuloksen perusteella myöhemmän vaiheen kansallinen monikeskustutkimus.

Ensisijainen tutkimuskysymys

Parantaako IRE:n lisääminen kemoterapian yhdistelmään potilailla, joilla on paikallisesti edennyt haimasyöpä?

Hypoteesi

Oletuksena on, että IRE:n lisääminen kemoterapian yhdistelmään potilailla, joilla on paikallisesti edennyt haimasyöpä, parantaa PFS:n mediaania 4–6 kuukaudesta 10–12 kuukauteen ja keskimääräistä käyttöaikaa 12 kuukaudesta noin 24 kuukauteen.

menetelmät

Tutkimuksen suunnittelu ja otoskoko SMART-tutkimus on prospektiivinen monikeskustutkimus, yhden haaran vaiheen II tutkimus. Olettaen, että 12 kuukauden taudin etenemisaste on 40 % IRE:llä ja kemoterapialla hoidetuilla potilailla verrattuna 80 %:iin potilailla, joita hoidetaan pelkällä kemoterapialla, näytteen n = 27 saavuttamiseksi 80 % tehon saavuttamiseksi alfavirheellä 0,05. Tukikelpoiset potilaat rekrytoidaan kahden vuoden aikana kahdessa suuressa syöpäkeskuksessa Saskatchewanissa.

Arviointi, interventiot ja seurantakäynnit Provinssin maksa-sappikirurginen tiimi tunnistaa mahdolliset potilaat, ja heistä keskustellaan monitieteisessä maksa-sappi-haimasyöpäkierroksessa. Lääketieteellinen onkologi arvioi potilaat, joilla on paikallisesti edennyt haimasyöpä, ja jos heidän todetaan olevan kelvollisia yhdistelmäkemoterapiaan, hänelle tarjotaan tutkimusta. Tukikelpoiset potilaat saavat 3 kuukauden ajan FOLFIRINOXia tai gemsitabiinia sekä nab-paklitakselia hoitavan onkologin harkinnan mukaan (induktiovaihe). Hoito annetaan avohoidossa kemoterapiayksikössä. Perustason ja seurantakuvaustutkimukset suoritetaan nykyisen standardin mukaisesti (CT-skannaus 2-3 kuukauden välein ja PET- ja muut kuvantamistutkimukset ohjeiden mukaan). Toimenpideehdokkuuden päättää IRE-tiimi, joka koostuu diagnostisesta radiologista, interventioradiologista, maksa-sappikirurgista ja lääketieteellisestä onkologista. Potilaille, jotka eivät edisty induktiokemoterapian jälkeen ja jotka ovat ehdokkaita IRE:hen, suoritetaan IRE.

Noin neljän viikon kuluttua toimenpiteestä hoitava onkologi arvioi potilaat ja suositellaan 3 kuukauden lisäkemoterapiaa. Kaikkiaan kuuden kuukauden kemoterapian jälkeen, jos etenemistä ei tapahdu, jatkokemoterapiaa voidaan antaa hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Potilaat, joiden ei todettu olevan kelvollisia IRE:hen, saavat edelleen kemoterapiaa (jatkovaihe). IRE-tiimi tarkistaa heidän skannauksensa 2–3 kuukauden välein mahdollisen kelpoisuuden IRE:lle taudin etenemiseen asti. Elämänlaatua arvioidaan lähtötilanteessa, induktiokemoterapian jälkeen ja ennen kemoterapian toisen vaiheen alkua ja sen jälkeen kolmen kuukauden välein taudin etenemiseen saakka. Säännöllinen arviointi ennen jokaista kemoterapiasykliä, verikokeet ja kuvantamistutkimus suoritetaan haimasyövän standardin mukaisesti. Erityiset lääkkeiden vähentäminen ja sivuvaikutusten hallinta ovat julkaistujen suositusten mukaisia, ja ne ovat hoitavien onkologien harkinnassa. Etenemisen aikana potilaat jäävät pois tutkimuksesta. Kaikkia potilaita seurataan syöpäkeskuksessa kuolemaansa asti.

Analyysi Vasteluvut ja vakaat sairausluvut lasketaan yhteen prosentteina ja niiden 95 %:n luottamusvälillä. Eloonjäämiskäyrät analysoidaan Kaplan-Meier-menetelmällä ja ryhmien väliset erot log-rank-testillä. IRE:n teho ja toksisuus kirjataan ja niitä verrataan julkaistun kirjallisuuden historialliseen kontrolliin. Lisäksi sisäisenä kontrollina toimii alaryhmä potilaita, joille ei voida tehdä IRE:tä. Korrelaatio on merkittävä .05 taso (kaksipyrstö). Coxin suhteellinen eloonjäämisanalyysi tehdään erilaisten kliinisten ja patologisten tekijöiden korrelaation arvioimiseksi eloonjäämisen kanssa.

Elämänlaatu:

Euroopan syöväntutkimus- ja hoitojärjestön (EORTC) elämänlaatukyselyn ydin 30 (QLQ-C30) sekä EORTC:n haimasyöpämoduuli (QLQ-PAN26). EORTC QLQ-C30 on laajalti käytetty laite yleisen syövän QOL:n mittaamiseen. Se koostuu 30 osasta, ja potilaiden vastaukset muunnetaan tuottamaan 0-100 pistettä viidellä toiminnallisella asteikolla, yhdeksällä oireasteikolla ja asteikolla, joka edustaa maailmanlaajuista elämänlaatua. Korkeammat toiminta-asteikon pisteet osoittavat parempaa elämänlaatua, kun taas korkeammat oire-asteikkopisteet osoittavat korkeampaa oireiden tasoa. QLQ-PAN26 on parhaillaan validoitavissa potilaille, joilla on haimasyöpä. QOL mitataan säännöllisesti edellä kuvatulla tavalla.

Korrelaatiotiede

Viisi cc verta kerätään ja jäädytetään lähtötilanteessa ja kemoterapian induktiovaiheen jälkeen (0 ja 3 kuukautta) sekä 4 viikon ja 12 viikon (0 ja 3 kuukauden) sisällä IRE:n jälkeen potilaille, joille tehdään IRE tulevaa korrelatiivista tutkimusta varten.

Aikajana

Joka vuosi noin 160 potilaalla diagnosoidaan haimasyöpä Saskatchewanissa. Noin 40 prosentilla heistä on paikallisesti edennyt haimasyöpä. Olettaen, että 40 % potilaista, joilla on äskettäin diagnosoitu paikallisesti edennyt haimasyöpä, on kelvollinen yhdistelmäkemoterapiaan (FOLFIRINOX tai gemsitabiini Nab paklitakseli), kertymän arvioitiin olevan 1–2 potilasta kuukaudessa 18–24 kuukauden ajanjaksolla. Saskatchewanissa kaikkia potilaita, joilla on paikallisesti edennyt haimasyöpä, seurataan määräämättömän ajan syöpäkeskuksessa. Kahden vuoden jakson jälkeen potilaita, jotka ovat aktiivisessa hoidossa tai remissiossa IRE:n jälkeen, seurataan edelleen taudin etenemisen ja kokonaiseloonjäämisen varmistamiseksi.

Tietojen käännös

Tutkimustuloksia esitellään kansainvälisissä syöpäkonferensseissa ja julkaistaan ​​vertaisarvioiduissa aikakauslehdissä. Lisäksi tiedon levittämisen ja sen soveltamisen helpottamiseksi käytetään seuraavia strategioita.

• Tulokset jaetaan tiedon käyttäjien kanssa eri alustojen avulla tutkimuksen eri vaiheissa (kasvainryhmäkokoukset/-kierrokset, syöpäkonferenssit, ohje-/kliiniset kokeet, uutiskirje jne.).
• Tulokset esitellään Saskatchewanin apteekki- ja hoitokomitealle tutkimustulosten täytäntöönpanoa varten.
• Verkostoituminen ja viestintä toteutetaan Länsi- ja Itä-Kanadan ruoansulatuskanavan syöpäryhmien kanssa tulosten jakamiseksi ja myöhäisen vaiheen kliinisen tutkimuksen kehittämiseksi.

Merkitys

Huolimatta edistymisestä useimpien kiinteiden elinten syöpien hoidossa ja paremmista tuloksista, paikallisesti edenneen haimasyövän potilaiden hoidossa on edistytty vain vähän. Valitettavasti useimmilla potilailla on hyvin rajallinen elinajanodote. Uusien lähestymistapojen tarve paikallisesti edenneen haimasyövän hoidossa on täyttämätön. IRE:llä yhdessä kemoterapian kanssa on potentiaalia parantaa paikallista taudinhallintaa ja siten parantaa eloonjäämistä aiemmin, ja se voi osoittautua arvokkaaksi välineeksi syövän monitieteisessä hoidossa. Tämä lähestymistapa kemoterapian yhdistelmänä voisi olla kustannustehokkaampi kuin kemoterapian jatkaminen yksinään. Lisäksi ehdotetussa tutkimuksessa potilaiden valinta yhdistelmäkemoterapian ja annoksen muuttamisen kelpoisuuden perusteella on hoitavien onkologien harkinnassa. Tämä lähestymistapa laajentaa tulosten yleistettävyyttä ja tarjoaa todellisen kokemuksen. Tämän tutkimuksen tulosten odotetaan ohjaavan tulevan monikeskuskansallisen myöhäisen vaiheen kokeen kehittämistä.