Terapia systemowa z leczeniem lokoregionalnym u chorych na miejscowo zaawansowanego raka trzustki (SMART)

Obecna wiedza i uzasadnienie

Rak trzustki jest jednym z najbardziej śmiercionośnych nowotworów złośliwych, z całkowitym 5-letnim wskaźnikiem przeżycia poniżej 10%. Jest to 12. najczęstszy nowotwór i 7. najczęstsza przyczyna zgonów związanych z rakiem na świecie oraz 4. najczęstsza przyczyna zgonów z powodu raka wśród mężczyzn i kobiet w Kanadzie. Operacja jest jedyną opcją wyleczenia, jednak mniej niż 20% pacjentów ma raka resekcyjnego w momencie rozpoznania, a pozostali mają raka miejscowo zaawansowanego lub raka z przerzutami. Około 40 procent pacjentów z rakiem trzustki ma miejscowo zaawansowanego lub nieoperacyjnego raka trzustki. Optymalne postępowanie z chorymi na miejscowo zaawansowanego raka trzustki pozostaje nieznane. Opcje leczenia obejmują samą chemioterapię, samą radioterapię lub kombinację chemioterapii i radioterapii. Pomimo braku przerzutów w momencie rozpoznania, pacjenci z miejscowo zaawansowanym rakiem trzustki mają złe rokowanie z medianą przeżycia całkowitego wynoszącą około 12 miesięcy.

Przez wiele lat gemcytabina w monoterapii pozostawała standardową terapią chorych na miejscowo zaawansowanego i przerzutowego raka trzustki (6). W dwóch badaniach z randomizacją wykazano przewagę chemioterapii skojarzonej nad gemcytabiną w monoterapii. Na przykład badanie ACCORD II wykazało skuteczność FOLFIRINOX (5-FU, leukoworyna, irynotekan i oksaliplatyna) w porównaniu z gemcytabiną u pacjentów z rakiem trzustki z przerzutami. Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) i przeżycia całkowitego (OS) po zastosowaniu FOLFIRNOX wynosiła odpowiednio 6,4 miesiąca i 11,1 miesiąca, w porównaniu z odpowiednio 3,3 miesiąca i 6,8 miesiąca dla samej gemcytabiny. Badanie MPACT wykazało wyższość połączenia gemcytabiny z nab-paklitakselem nad samą gemcytabiną u pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki. Mediany PFS i OS wyniosły odpowiednio 5,5 miesiąca i 8,5 miesiąca w grupie otrzymującej gemcytabinę/nab-paklitaksel, w porównaniu z odpowiednio 3,7 i 6,7 miesiąca w grupie otrzymującej gemcytabinę. W oparciu o lepszą aktywność i przeżycie obu schematów u pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki, FOLFIRINOX (5-FU, leukoworyna, irynotekan i oksaliplatyna) oraz gemcytabina z nab-paklitakselem stały się standardowymi schematami chemioterapii w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem trzustki rak. W światowym doświadczeniu badaczy u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem trzustki, którzy byli leczeni FOLFIRINOX (5-FU, leukoworyna, irynotekan i oksaliplatyna) lub gemcytabiną plus nab-paklitaksel przez okres pięciu lat w Saskatchewan, mediana OS wynosiła 12,0 miesięcy.

Ponieważ pacjenci z miejscowo zaawansowanym rakiem trzustki mają zlokalizowaną chorobę, terapie lokoregionalne, takie jak radioterapia, były stosowane z ograniczonym powodzeniem. Na przykład w randomizowanym badaniu obejmującym 449 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem trzustki ze stabilną chorobą po 4 miesiącach chemioterapii indukcyjnej nie było istotnej różnicy w całkowitym przeżyciu po chemioradioterapii w porównaniu z samą chemioterapią. Mediana OS pacjentów, którzy otrzymali chemioterapię, wyniosła 16,5 miesiąca w porównaniu z 15,2 miesiąca w przypadku kombinacji chemioterapii i radioterapii (p=0,83). Obecnie w większości placówek poza miejscem prowadzenia badania klinicznego chorych na miejscowo zaawansowanego raka trzustki leczy się przede wszystkim chemioterapią skojarzoną. Inne konwencjonalne terapie ablacyjne, takie jak ablacja termiczna, mają ograniczoną rolę ze względu na dodatkowe uszkodzenia sąsiadujących struktur życiowych, takich jak naczynia krwionośne i drogi żółciowe. Ograniczenia te można przezwyciężyć dzięki nieodwracalnej elektroporacji (IRE), nowej, nietermicznej metodzie ablacyjnej, którą zbadano w leczeniu różnych nowotworów narządów miąższowych.

IRE znany również jako NanoKnife® to wyjątkowa metoda leczenia, ponieważ usuwa komórki nowotworowe bez użycia ciepła lub promieniowania, a zatem nie powoduje uszkodzenia pobliskich naczyń krwionośnych, przewodów i jelit. To czyni ją szczególnie atrakcyjną w leczeniu miejscowo zaawansowanych, nieoperacyjnych raków trzustki. To miejscowe leczenie raka polega na dostarczaniu krótkich impulsów prądu elektrycznego o wysokim napięciu przez guz (przezskórnie lub podczas otwartej operacji), co powoduje tworzenie się małych otworów (nanoporów) w błonach komórkowych. Utrata elektrolitów i napływ płynu do komórki z tych porów powoduje, że komórki umierają śmiercią apoptotyczną. Rusztowanie kolagenowe pozostaje nienaruszone, ponieważ ablacja IRE zachodzi bez ciepła, co pozwala na zniszczenie guzów bez dodatkowego uszkodzenia termicznego. IRE jest zatem idealną strategią ablacji trzustki, która jest blisko przewodu żółciowego wspólnego, żyły wrotnej i dwunastnicy, z których wszystkie ulegają uszkodzeniu w przypadku zastosowania ablacji termicznej lub nawet promieniowania.

IRE oceniano u pacjentów z guzami wątroby i dróg żółciowych oraz trzustki. Obecnie większość wyników dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa IRE pochodzi z badań retrospektywnych i serii przypadków. Największą retrospektywną serię dotyczącą IRE obejmującą 200 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem trzustki opisali Martin i inni. W ich badaniu dodanie IRE do konwencjonalnej chemioterapii i radioterapii spowodowało wydłużenie przeżycia w porównaniu z historycznymi kontrolami. Przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 29 miesięcy, mediana OS leczonej kohorty wyniosła 24,9 miesiąca. Wśród nich 37% doświadczyło powikłań, ale większość z nich była łagodna lub umiarkowana. Niedawne badanie retrospektywne z udziałem 50 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem trzustki zostało opisane przez Narayanana i innych. Mediana OS w badanej kohorcie wyniosła 27,0 miesięcy od momentu rozpoznania i 14,2 miesiąca od czasu wystąpienia IRE. Warto zauważyć, że pacjenci z guzami o wielkości 3 cm lub mniejszymi mieli lepsze przeżycie. Nie było śmiertelności związanej z IRE. Poważne zdarzenia niepożądane wystąpiły u 20% pacjentów. Pomimo obiecujących wyników IRE u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem trzustki, obecnie dostępne są bardzo ograniczone dane prospektywne. Obecne badanie ma na celu prospektywną walidację skuteczności i bezpieczeństwa IRE u kanadyjskich pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem trzustki i na podstawie wyników opracowanie wieloośrodkowego krajowego badania klinicznego późniejszej fazy.

Podstawowe pytanie badawcze

Czy dodanie IRE do chemioterapii skojarzonej u chorego na miejscowo zaawansowanego raka trzustki poprawia wyniki leczenia?

Hipoteza

Przypuszcza się, że dodanie IRE do chemioterapii skojarzonej u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem trzustki poprawia medianę PFS z 4-6 miesięcy do 10-12 miesięcy i medianę OS z 12 miesięcy do około 24 miesięcy.

Metody

Projekt badania i wielkość próby Badanie SMART jest prospektywnym, wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniem fazy II. Zakładając 12-miesięczny wskaźnik progresji choroby wynoszący 40% u pacjentów leczonych IRE i chemioterapią w porównaniu z 80% u pacjentów leczonych samą chemioterapią, oszacowano próbę n=27, aby osiągnąć moc 80% z błędem alfa równym 0,05. Kwalifikujący się pacjenci będą rekrutowani przez okres dwóch lat w dwóch głównych ośrodkach onkologicznych w Saskatchewan.

Ocena, interwencje i wizyty kontrolne Potencjalnie kwalifikujący się pacjenci zostaną zidentyfikowani przez prowincjonalny zespół chirurgów wątroby i dróg żółciowych i zostaną omówieni podczas wielodyscyplinarnej rundy leczenia raka wątroby i dróg żółciowych trzustki. Pacjenci z miejscowo zaawansowanym rakiem trzustki zostaną zbadani przez lekarza onkologa i jeśli zostaną uznani za kwalifikujących się do chemioterapii skojarzonej, zostaną zaoferowani udział w badaniu. Kwalifikujący się pacjenci będą otrzymywać FOLFIRINOX lub gemcytabinę z nab-paklitakselem przez 3 miesiące według uznania leczącego onkologa (faza indukcyjna). Leczenie będzie prowadzone w ambulatoryjnym oddziale chemioterapii. Wyjściowe i kontrolne badania obrazowe będą wykonywane zgodnie z obowiązującymi standardami (tomografia komputerowa co 2-3 miesiące oraz PET i inne badania obrazowe zgodnie ze wskazaniami). Kwalifikację do zabiegu oceni zespół IRE złożony z radiologa diagnostycznego, radiologa interwencyjnego, chirurga wątroby i dróg żółciowych oraz lekarza onkologa. Pacjenci, u których nie nastąpiła progresja po chemioterapii indukcyjnej i są kandydatami do IRE, zostaną poddani IRE.

Około cztery tygodnie po zabiegu pacjenci zostaną poddani ocenie przez prowadzącego onkologa i zalecone zostaną dodatkowe 3 miesiące chemioterapii. Po łącznie sześciu miesiącach chemioterapii, jeśli nie ma progresji, można zastosować dalszą chemioterapię według uznania lekarzy prowadzących. Pacjenci, którzy nie kwalifikują się do IRE, będą nadal otrzymywać chemioterapię (faza kontynuacji). Ich skany będą przeglądane co 2-3 miesiące przez zespół IRE pod kątem potencjalnego zakwalifikowania się do IRE do czasu progresji choroby. Jakość życia będzie oceniana wyjściowo, po chemioterapii indukcyjnej i przed rozpoczęciem drugiej fazy chemioterapii, a następnie co trzy miesiące do progresji choroby. Okresowa ocena przed każdym cyklem chemioterapii, badania krwi i badania obrazowe będą przeprowadzane zgodnie ze standardami dla raka trzustki. Konkretne redukcje leków i zarządzanie działaniami niepożądanymi będą zgodne z opublikowanymi zaleceniami i będą w gestii leczących onkologów. W przypadku progresji pacjenci zostaną wykluczeni z badania. Wszyscy pacjenci będą obserwowani w centrum onkologicznym aż do śmierci.

Analiza Wskaźniki odpowiedzi i wskaźniki stabilnej choroby zostaną podsumowane jako wartości procentowe i ich 95% CI. Krzywe przeżycia zostaną przeanalizowane przy użyciu metody Kaplana-Meiera, a różnice między grupami zostaną przeanalizowane przy użyciu testu log-rank. Skuteczność i toksyczność IRE zostaną zarejestrowane i porównane z historyczną kontrolą z opublikowanej literatury. Ponadto podgrupa pacjentów, którzy nie mogą przejść IRE, posłuży jako kontrola wewnętrzna. Korelacja będzie znacząca na poziomie 0,05 poziom (dwa ogony). Zostanie przeprowadzona proporcjonalna analiza przeżycia Coxa w celu oceny różnych czynników klinicznych i patologicznych pod kątem ich korelacji z przeżyciem.

Jakość życia:

Kwestionariusz Jakości Życia Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka (EORTC) Core 30 (QLQ-C30) wraz z modułem EORTC dotyczącym raka trzustki (QLQ-PAN26). EORTC QLQ-C30 jest szeroko stosowanym narzędziem do pomiaru ogólnej jakości życia w chorobach nowotworowych. Składa się z 30 pozycji, a odpowiedzi pacjentów są przekształcane w celu uzyskania wyników od 0 do 100 w pięciu skalach czynnościowych, dziewięciu skalach objawów i skali reprezentującej globalną jakość życia. Wyższe wyniki w skali funkcjonalnej wskazują na lepszą QOL, podczas gdy wyższe wyniki w skali objawów/punktach wskazują na wyższy poziom objawów. QLQ-PAN26 jest obecnie w trakcie walidacji dla pacjentów z rakiem trzustki. QOL będzie mierzona okresowo, jak opisano powyżej.

Nauka korelacyjna

Zostanie pobranych i zamrożonych pięć cm3 krwi na początku i po fazie indukcyjnej chemioterapii (miesiące 0 i 3) oraz w ciągu 4 tygodni i 12 tygodni (miesiące 0 i 3) po IRE dla pacjentów, którzy przejdą IRE do przyszłych badań korelacyjnych.

Oś czasu

Każdego roku w Saskatchewan diagnozuje się raka trzustki u około 160 pacjentów. Około 40% z nich ma miejscowo zaawansowanego raka trzustki. Zakładając, że 40% pacjentów z nowo zdiagnozowanym miejscowo zaawansowanym rakiem trzustki kwalifikuje się do chemioterapii skojarzonej (FOLFIRINOX lub gemcytabina Nab-paklitaksel), przyrost oszacowano na poziomie 1-2 pacjentów miesięcznie w okresie 18-24 miesięcy. W Saskatchewan wszyscy chorzy z miejscowo zaawansowanym rakiem trzustki są objęci bezterminową opieką w ośrodku onkologicznym. Po dwuletnim okresie pacjenci, którzy są w trakcie aktywnego leczenia lub w remisji po IRE, będą nadal obserwowani pod kątem przeżycia wolnego od progresji i przeżycia całkowitego.

Tłumaczenie wiedzy

Wyniki badań zostaną zaprezentowane na międzynarodowych konferencjach poświęconych rakowi i opublikowane w recenzowanych czasopismach naukowych. Ponadto zostaną wykorzystane następujące strategie ułatwiające rozpowszechnianie wiedzy i jej zastosowanie.

• Wyniki zostaną udostępnione użytkownikom wiedzy za pomocą różnych platform na różnych etapach badań (spotkania/obchody grup onkologicznych, konferencje onkologiczne, spotkania dotyczące wytycznych/badań klinicznych, biuletyn itp.).
• Wyniki zostaną przedstawione Komitetowi Farmaceutycznemu i Terapeutycznemu Saskatchewan w celu wdrożenia wyników badań.
• Zostanie nawiązana współpraca i komunikacja z grupami zajmującymi się rakiem przewodu pokarmowego w zachodniej i wschodniej Kanadzie, aby dzielić się wynikami i pracować nad opracowaniem późnej fazy badania klinicznego.

Znaczenie

Pomimo postępu w leczeniu większości nowotworów narządów miąższowych i lepszych wyników, poczyniono niewielkie postępy w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem trzustki. Niestety większość pacjentów ma bardzo ograniczoną oczekiwaną długość życia. Istnieje niezaspokojone zapotrzebowanie na nowe podejścia do leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem trzustki. IRE w połączeniu z chemioterapią może potencjalnie poprawić miejscową kontrolę choroby, a tym samym poprawić wcześniejszą przeżywalność i może okazać się cennym narzędziem do dodania w multidyscyplinarnym leczeniu raka. Takie podejście w połączeniu z chemioterapią może potencjalnie być bardziej opłacalne niż sama kontynuacja chemioterapii. Ponadto w proponowanym badaniu wybór pacjentów pod kątem kwalifikacji do chemioterapii skojarzonej i modyfikacja dawki będą leżały w gestii leczących onkologów. Takie podejście poszerzy możliwości uogólnienia wyników i zapewni doświadczenie w świecie rzeczywistym. Oczekuje się, że wynik tego badania będzie wskazówką dla rozwoju przyszłych wieloośrodkowych krajowych badań późnej fazy.