Systémová terapie s lokoregionální léčbou u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu (SMART)

Současné znalosti a zdůvodnění

Karcinom slinivky břišní je jednou z nejsmrtelnějších malignit s celkovým pětiletým přežitím méně než 10 %. Je to 12. nejčastější rakovina a 7. nejčastější příčina úmrtí souvisejících s rakovinou na celém světě a 4. hlavní příčina úmrtí na rakovinu u mužů a žen v Kanadě. Chirurgie je jedinou kurativní možností, nicméně méně než 20 % pacientů má v době diagnózy resekabilní onemocnění a zbytek má buď lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom. Přibližně 40 procent pacientů s karcinomem pankreatu má lokálně pokročilý nebo chirurgicky neresekovatelný karcinom pankreatu. Optimální léčba pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu zůstává neznámá. Možnosti léčby zahrnují samotnou chemoterapii, samotné ozařování nebo kombinaci chemoterapie a ozařování. Navzdory absenci metastatického onemocnění v době diagnózy mají pacienti s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu špatnou prognózu s mediánem celkového přežití asi 12 měsíců.

Po mnoho let zůstával gemcitabin v monoterapii standardní terapií pro pacienty s lokálně pokročilým a metastazujícím karcinomem pankreatu (6). Dvě randomizované studie prokázaly přínos kombinované chemoterapie oproti samotnému gemcitabinu. Například studie ACCORD II prokázala účinnost přípravku FOLFIRINOX (5-FU, leukovorin, irinotekan a oxaliplatina) oproti gemcitabinu u pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu. Medián přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS) u přípravku FOLFIRNOX byl 6,4 měsíce, respektive 11,1 měsíce, ve srovnání s 3,3 měsíce a 6,8 měsíce u samotného gemcitabinu. Studie MPACT prokázala převahu kombinace gemcitabinu plus nab-paclitaxelu nad samotným gemcitabinem u pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu. Medián PFS a OS byl 5,5 měsíce a 8,5 měsíce ve skupině s gemcitabinem/nab-paklitaxelem ve srovnání s 3,7 a 6,7 ​​měsíce ve skupině s gemcitabinem. Na základě zlepšené aktivity a přežití obou režimů u pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu se FOLFIRINOX (5-FU, leukovorin, irinotekan a oxaliplatina) a gemcitabin plus nab-paclitaxel staly standardními režimy chemoterapie v léčbě pacientů s lokálně pokročilým pankreatickým rakovina. Světová zkušenost výzkumníků s pacienty s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu, kteří byli léčeni buď přípravkem FOLFIRINOX (5-FU, leukovorin, irinotekan a oxaliplatina) nebo gemcitabinem plus nab-paclitaxel po dobu pěti let v Saskatchewanu, měli střední OS 12,0 měsíce.

Protože pacienti s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu mají lokalizované onemocnění, byly s omezeným úspěchem použity lokoregionální terapie, jako je radiační léčba. Například v randomizované studii zahrnující 449 pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu se stabilním onemocněním po 4 měsících indukční chemoterapie nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v celkovém přežití s ​​chemoradioterapií ve srovnání se samotnou chemoterapií. Medián OS u pacientů, kteří dostávali chemoterapii, byl 16,5 měsíce ve srovnání s 15,2 měsíci při kombinaci chemoterapie a ozařování (p=0,83). V současné době jsou ve většině institucí mimo rámec klinické studie pacienti s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu primárně léčeni kombinací chemoterapie. Jiné konvenční ablativní terapie, jako je tepelná ablace, mají omezenou roli v důsledku vedlejšího poškození přilehlé vitální struktury, jako jsou krevní cévy a žlučovodu. Tato omezení by mohla být překonána ireverzibilní elektroporací (IRE), novou, netepelnou ablativní metodou, která byla zkoumána při léčbě různých rakovin pevných orgánů.

IRE také známý jako NanoKnife® je unikátní léčebná modalita, protože odstraňuje nádorové buňky bez použití tepla nebo záření, a proto nezpůsobuje poranění blízkých krevních cév, kanálů a střev. Díky tomu je zvláště přitažlivý pro léčbu lokálně pokročilých neresekovatelných rakovin slinivky břišní. Tato lokální léčba rakoviny zahrnuje dodávání krátkých pulzů vysokonapěťového elektrického proudu přes nádor (buď perkutánně nebo otevřenou operací), což vede k tvorbě drobných otvorů (nanopórů) v buněčných membránách. Ztráta elektrolytů a získání tekutiny do buňky z těchto pórů způsobí, že buňky zemřou apoptotickou smrtí. Kolagenové lešení není ovlivněno, protože ablace IRE probíhá bez tepla, což umožňuje destrukci nádorů bez kolaterálního tepelného poškození. IRE je proto ideální ablační strategií pro slinivku břišní, která je intimní se společným žlučovodem, portální žílou a duodenem, které jsou všechny zraněny při použití tepelné ablace nebo dokonce záření.

IRE byla hodnocena u pacientů s hepatobiliárními a pankreatickými nádory. V současnosti je většina výsledků o účinnosti a bezpečnosti IRE odvozena z retrospektivních studií a sérií případů. Největší retrospektivní sérii o IRE zahrnující 200 pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu uvádí Martin a další. V jejich studii vedlo přidání IRE ke konvenční chemoterapii a radiační terapii k prodloužení přežití ve srovnání s historickými kontrolami. S mediánem sledování 29 měsíců byl medián OS léčené kohorty 24,9 měsíce. Mezi nimi 37 % mělo komplikace, ale většina z nich byla mírná až středně závažná. Narayanan a další uvádí nedávnou retrospektivní studii zahrnující 50 pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu. Medián OS studované kohorty byl 27,0 měsíce od doby diagnózy a 14,2 měsíce od doby IRE. Je třeba poznamenat, že pacienti s 3 cm nebo menšími nádory měli lepší přežití. Nebyla zaznamenána žádná úmrtnost související s IRE. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 20 % pacientů. Navzdory slibným výsledkům s IRE u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu jsou v současné době k dispozici velmi omezené prospektivní údaje. Současná studie si klade za cíl prospektivně ověřit účinnost a bezpečnost IRE u kanadských pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu a na základě výsledku vyvinout pozdější fázi multicentrické národní klinické studie.

Primární výzkumná otázka

Zlepšuje přidání IRE ke kombinaci chemoterapie u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu jejich výsledky?

Hypotéza

Předpokládá se, že přidání IRE ke kombinaci chemoterapie u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu zlepšuje medián PFS ze 4–6 měsíců na 10–12 měsíců a medián OS z 12 měsíců na přibližně 24 měsíců.

Metody

Design studie a velikost vzorku Studie SMART je prospektivní multicentrická jednoramenná studie fáze II. Za předpokladu 12měsíční míry progrese onemocnění 40 % u pacientů léčených IRE a chemoterapií oproti 80 % u pacientů léčených pouze chemoterapií se odhaduje vzorek n=27 pro dosažení 80% síly s alfa chybou 0,05. Způsobilí pacienti budou náborováni během dvou let ve dvou hlavních onkologických centrech v Saskatchewanu.

Hodnocení, intervence a následné návštěvy Potenciálně způsobilí pacienti budou identifikováni provinčním hepatobiliárním chirurgickým týmem a budou diskutováni v multidisciplinárním kole hepatobiliárně-pankreatického karcinomu. Pacienti s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu budou posouzeni lékařským onkologem, a pokud se zjistí, že jsou způsobilí pro kombinovanou chemoterapii, bude jim nabídnuta studie. Způsobilí pacienti dostanou 3 měsíce FOLFIRINOX nebo Gemcitabin plus nab-paclitaxel podle uvážení ošetřujícího onkologa (indukční fáze). Léčba bude podávána na ambulantní chemoterapeutické jednotce. Základní a následné zobrazovací studie budou provedeny podle současného standardu (CT vyšetření každé 2-3 měsíce a PET a další zobrazovací studie, jak je uvedeno). Kandidaturu na výkon určí tým IRE složený z diagnostického radiologa, intervenčního radiologa, hepatobiliárního chirurga a lékařského onkologa. Pacienti, kteří neprogredují po indukční chemoterapii a jsou kandidáty na IRE, podstoupí IRE.

Přibližně čtyři týdny po zákroku pacienty vyšetří ošetřující onkolog a doporučí další 3 měsíce chemoterapie. Po celkových šesti měsících chemoterapie, pokud nedojde k progresi, může být podle uvážení ošetřujícího lékaře podána další chemoterapie. Ti pacienti, u kterých nebylo zjištěno, že by byli způsobilí pro IRE, budou pokračovat v chemoterapii (pokračovací fáze). Jejich skeny budou každé 2-3 měsíce přezkoumány týmem IRE z hlediska potenciální způsobilosti pro IRE až do progrese onemocnění. Kvalita života bude hodnocena na začátku, po indukční chemoterapii a před zahájením druhé fáze chemoterapie a poté každé tři měsíce až do progrese onemocnění. Pravidelné hodnocení před každým cyklem chemoterapie, krevní test a zobrazovací studie budou prováděny podle standardu pro rakovinu pankreatu. Konkrétní redukce léků a zvládání nežádoucích účinků bude v souladu s publikovanými doporučeními a bude na uvážení ošetřujících onkologů. Při progresi budou pacienti ze studie vyřazeni. Všichni pacienti budou až do smrti sledováni v onkologickém centru.

Analýza Míry odezvy a stabilní míry onemocnění budou shrnuty v procentech a jejich 95% CI. Křivky přežití budou analyzovány pomocí Kaplan-Meierovy metody a rozdíly mezi skupinami budou analyzovány pomocí log-rank testu. Bude zaznamenána účinnost a toxicita IRE a porovnány s historickou kontrolou z publikované literatury. Navíc podskupina pacientů, kteří nejsou schopni podstoupit IRE, bude sloužit jako vnitřní kontrola. Korelace bude významná na 0,05 úroveň (dvouocasá). Bude provedena Coxova proporcionální analýza přežití k posouzení různých klinických a patologických faktorů na jejich korelaci s přežitím.

Kvalita života:

Dotazník kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) Core 30 (QLQ-C30) spolu s modulem EORTC Pancreatic Cancer Module (QLQ-PAN26). EORTC QLQ-C30 je široce používaný nástroj pro měření obecné QOL rakoviny. Skládá se z 30 položek a odpovědi pacientů jsou transformovány tak, aby produkovaly 0-100 skóre na pěti funkčních škálách, devíti škálách symptomů a škále reprezentující globální kvalitu života. Vyšší skóre funkční škály ukazuje na lepší QOL, zatímco vyšší skóre na škále symptomů/položkové skóre ukazuje na vyšší úroveň symptomů. QLQ-PAN26 je v současné době validován pro pacienty s rakovinou pankreatu. QOL bude měřena periodicky, jak je popsáno výše.

Korelativní věda

Bude odebráno a zmraženo 5 ml krve na začátku a po indukční fázi chemoterapie (0 a 3 měsíce) a během 4 týdnů a 12 týdnů (0 a 3 měsíce) po IRE u pacientů, kteří podstoupí IRE pro budoucí korelativní vědeckou studii.

Časová osa

Každý rok je v Saskatchewanu diagnostikováno asi 160 pacientů s rakovinou slinivky. Asi 40 % z nich má lokálně pokročilou rakovinu slinivky. Za předpokladu, že 40 % pacientů s nově diagnostikovaným lokálně pokročilým karcinomem pankreatu je vhodných pro kombinovanou chemoterapii (FOLFIRINOX nebo gemcitabin Nab paklitaxel), přírůstek byl odhadnut na 1-2 pacienty za měsíc po dobu 18-24 měsíců. V Saskatchewanu jsou všichni pacienti s lokálně pokročilým karcinomem slinivky sledováni po neomezenou dobu v onkologickém centru. Po dvouletém období budou pacienti, kteří jsou na aktivní léčbě nebo v remisi po IRE, nadále sledováni z hlediska celkového přežití bez progrese.

Překlad znalostí

Výsledky výzkumu budou prezentovány na mezinárodních konferencích o rakovině a publikovány v odborných časopisech. Kromě toho budou k usnadnění šíření znalostí a jejich aplikace použity následující strategie.

• Výsledky budou sdíleny s uživateli znalostí pomocí různých platforem v různých fázích výzkumu (setkání/kola skupin nádorů, konference o rakovině, setkání s pokyny/klinickými studiemi, zpravodaj atd.).
• Výsledky budou předloženy Pharmacy and Therapeutic Committee of Saskatchewan za účelem implementace výsledků výzkumu.
• Sítě a komunikace se uskuteční se skupinami západní a východní kanadské Gastrointestinal Cancer za účelem sdílení výsledků a práce na vývoji pozdní fáze klinické studie.

Význam

Navzdory pokroku v léčbě většiny solidních nádorů orgánů a lepším výsledkům bylo dosaženo malého pokroku v léčbě pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu. Bohužel většina pacientů má velmi omezenou délku života. Existuje neuspokojená potřeba nových přístupů v léčbě pacientů s lokálně pokročilým karcinomem pankreatu. IRE v kombinaci s chemoterapií má potenciál zlepšit lokální kontrolu onemocnění, a tím dříve zlepšit přežití a může se ukázat jako cenný nástroj pro přidání do multidisciplinární léčby rakoviny. Tento přístup v kombinaci s chemoterapií by mohl být potenciálně nákladově efektivnější než pokračování samotné chemoterapie. Kromě toho bude v navrhované studii výběr pacientů pro jejich způsobilost pro kombinovanou chemoterapii a úpravu dávky na uvážení ošetřujících onkologů. Tento přístup rozšíří zobecnitelnost výsledků a poskytne reálnou zkušenost. Očekává se, že výsledek této studie bude vodítkem pro vývoj budoucí multicentrické národní studie pozdní fáze.