Terapia sistêmica com tratamento locorregional em pacientes com câncer de pâncreas localmente avançado (SMART)

Conhecimento atual e justificativa

O câncer de pâncreas é uma das neoplasias malignas mais letais, com uma taxa de sobrevida global de 5 anos inferior a 10%. É o 12º câncer mais comum e a 7ª causa mais frequente de morte relacionada ao câncer em todo o mundo e a 4ª principal causa de morte por câncer entre homens e mulheres no Canadá. A cirurgia é a única opção curativa, no entanto, menos de 20% dos pacientes têm doença ressecável no momento do diagnóstico e o restante tem câncer localmente avançado ou metastático. Aproximadamente 40% dos pacientes com câncer pancreático apresentam câncer pancreático localmente avançado ou cirurgicamente irressecável. O manejo ideal de pacientes com câncer pancreático localmente avançado permanece desconhecido. As opções de tratamento incluem quimioterapia isolada, radioterapia isolada ou combinação de quimioterapia e radioterapia. Apesar da ausência de doença metastática no momento do diagnóstico, os pacientes com câncer pancreático localmente avançado apresentam mau prognóstico, com sobrevida global média de cerca de 12 meses.

Por muitos anos, a gencitabina como agente único permaneceu como terapia padrão para pacientes com câncer de pâncreas localmente avançado e metastático (6). Dois estudos randomizados mostraram benefício da quimioterapia combinada em relação à gencitabina como agente único. Por exemplo, o estudo ACCORD II demonstrou a eficácia do FOLFIRINOX (5-FU, leucovorina, irinotecano e oxaliplatina) sobre a gencitabina em pacientes com câncer pancreático metastático. A mediana de sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS) com FOLFIRNOX foi de 6,4 meses e 11,1 meses, respectivamente, em comparação com 3,3 meses e 6,8 meses, respectivamente, com gencitabina sozinha. O estudo MPACT demonstrou a superioridade da combinação de gencitabina mais nab-paclitaxel sobre gencitabina isoladamente em pacientes com câncer pancreático metastático. A mediana de PFS e SG foi de 5,5 meses e 8,5 meses, respectivamente, no grupo gencitabina/nab-paclitaxel, em comparação com 3,7 e 6,7 meses no grupo gencitabina, respectivamente. Com base na melhora da atividade e sobrevida de ambos os regimes em pacientes com câncer pancreático metastático, FOLFIRINOX (5-FU, leucovorina, irinotecano e oxaliplatina) e gencitabina mais nab-paclitaxel tornaram-se regimes quimioterápicos padrão no tratamento de pacientes com doença pancreática localmente avançada Câncer. Na experiência mundial dos investigadores de pacientes com câncer de pâncreas localmente avançado que foram tratados com FOLFIRINOX (5-FU, leucovorina, irinotecano e oxaliplatina) ou gemcitabina mais nab-paclitaxel durante um período de cinco anos em Saskatchewan, tiveram uma OS mediana de 12,0 meses.

Como os pacientes com câncer pancreático localmente avançado têm doença localizada, as terapias loco-regionais, como o tratamento com radiação, têm sido empregadas com sucesso limitado. Por exemplo, em um estudo randomizado envolvendo 449 pacientes com câncer pancreático localmente avançado com doença estável após 4 meses de quimioterapia de indução, não houve diferença significativa na sobrevida global com quimiorradioterapia em comparação com a quimioterapia isolada. O SG médio de pacientes que receberam quimioterapia foi de 16,5 meses em comparação com 15,2 meses na combinação de quimioterapia e radiação (p=0,83). Atualmente, na maioria das instituições fora do cenário de um ensaio clínico, os pacientes com câncer pancreático localmente avançado são tratados principalmente com a combinação de quimioterapia. Outras terapias ablativas convencionais, como a ablação térmica, têm papel limitado devido a danos colaterais à estrutura vital adjacente, como vasos sanguíneos e ductos biliares. Essas limitações podem ser superadas pela eletroporação irreversível (IRE), um novo método ablativo não térmico que foi examinado no tratamento de vários cânceres de órgãos sólidos.

O IRE, também conhecido como NanoKnife®, é uma modalidade de tratamento exclusiva, pois remove as células tumorais sem usar calor ou radiação e, portanto, não causa danos aos vasos sanguíneos, dutos e intestino próximos. Isso o torna particularmente atraente para o tratamento de cânceres pancreáticos irressecáveis ​​localmente avançados. Este tratamento local para o câncer envolve a aplicação de breves pulsos de corrente elétrica de alta voltagem através do tumor (por via percutânea ou cirurgia aberta), o que resulta na formação de pequenos orifícios (nanoporos) nas membranas celulares. A perda de eletrólitos e o ganho de fluido para dentro da célula a partir desses poros faz com que as células morram por apoptose. O andaime de colágeno não é afetado porque a ablação IRE ocorre sem calor, e isso permite a destruição de tumores sem lesão térmica colateral. A IRE é, portanto, uma estratégia de ablação ideal para o pâncreas, que é íntimo do ducto biliar comum, da veia porta e do duodeno, todos os quais são lesados ​​se a ablação por calor ou mesmo a radiação forem usadas.

O IRE foi avaliado em pacientes com tumores hepatobiliares e pancreáticos. Atualmente, a maioria dos resultados sobre eficácia e segurança do IRE são derivados de estudos retrospectivos e séries de casos. A maior série retrospectiva sobre IRE envolvendo 200 pacientes com câncer pancreático localmente avançado é relatada por Martin e outros. Em seu estudo, a adição de IRE à quimioterapia convencional e radioterapia resultou em sobrevida prolongada em comparação com controles históricos. Com um acompanhamento médio de 29 meses, a SG mediana da coorte tratada foi de 24,9 meses. Entre eles, 37% tiveram complicações, mas a maioria foi leve a moderada. Um estudo retrospectivo recente envolvendo 50 pacientes com câncer pancreático localmente avançado é relatado por Narayanan e outros. A SG mediana da coorte de estudo foi de 27,0 meses a partir do momento do diagnóstico e 14,2 meses a partir do momento do IRE. Digno de nota, pacientes com tumores de 3 cm ou menores tiveram melhor sobrevida. Não houve mortalidade relacionada com IRE. Eventos adversos graves ocorreram em 20% dos pacientes. Apesar dos resultados promissores com IRE em pacientes com câncer pancreático localmente avançado, atualmente, há dados prospectivos muito limitados disponíveis. O presente estudo visa validar prospectivamente a eficácia e a segurança do IRE em pacientes canadenses com câncer pancreático localmente avançado e, com base no resultado, desenvolver um ensaio clínico nacional multicêntrico de fase posterior.

Questão de pesquisa primária

A adição de IRE à combinação de quimioterapia em pacientes com câncer pancreático localmente avançado melhora seus resultados?

Hipótese

Supõe-se que a adição de IRE à combinação de quimioterapia em pacientes com câncer pancreático localmente avançado melhora a PFS mediana de 4-6 meses para 10-12 meses e a OS mediana de 12 meses para aproximadamente 24 meses.

Métodos

Desenho do estudo e tamanho da amostra O estudo SMART é um estudo prospectivo multicêntrico de fase II de braço único. Assumindo uma taxa de progressão da doença em 12 meses de 40% em pacientes tratados com IRE e quimioterapia versus 80% em pacientes tratados apenas com quimioterapia, uma amostra de n = 27 para atingir 80% de poder com um erro alfa de 0,05 é estimada. Os pacientes elegíveis serão recrutados durante um período de dois anos nos dois principais centros de câncer em Saskatchewan.

Avaliação, intervenções e visitas de acompanhamento Os pacientes potencialmente elegíveis serão identificados pela equipe cirúrgica hepatobiliar provincial e serão discutidos em uma rodada multidisciplinar de câncer hepatobiliar-pancreático. Os pacientes com câncer pancreático localmente avançado serão avaliados por um médico oncologista e, se forem considerados elegíveis para quimioterapia combinada, o estudo será oferecido. Os pacientes elegíveis receberão 3 meses de FOLFIRINOX ou Gemcitabina mais nab-paclitaxel a critério do oncologista responsável (fase de indução). O tratamento será administrado em uma unidade de quimioterapia ambulatorial. Estudos de imagem iniciais e de acompanhamento serão realizados de acordo com o padrão atual (tomografia computadorizada a cada 2-3 meses e PET e outros estudos de imagem conforme indicado). A candidatura ao procedimento será determinada pela equipe do IRE composta por radiologista diagnóstico, radiologista intervencionista, cirurgião hepatobiliar e um médico oncologista. Os pacientes que não progridem após a quimioterapia de indução e são candidatos a IRE serão submetidos a IRE.

Aproximadamente quatro semanas após o procedimento, os pacientes serão avaliados pelo oncologista responsável e serão recomendados mais 3 meses de quimioterapia. Após um total de seis meses de quimioterapia, se não houver progressão, pode ser administrada quimioterapia adicional, a critério dos médicos assistentes. Os pacientes que não forem considerados elegíveis para IRE continuarão a receber quimioterapia (fase de continuação). Suas varreduras serão revisadas a cada 2-3 meses pela equipe IRE para potencial elegibilidade para IRE até a progressão da doença. A qualidade de vida será avaliada no início, após a quimioterapia de indução e antes do início da segunda fase da quimioterapia e, a seguir, a cada três meses até a progressão da doença. Avaliação periódica antes de cada ciclo de quimioterapia, exames de sangue e estudo de imagem serão realizados de acordo com o padrão para câncer pancreático. As reduções específicas de medicamentos e o gerenciamento de efeitos colaterais estarão de acordo com as recomendações publicadas e ficarão a critério dos oncologistas responsáveis ​​pelo tratamento. Na progressão, os pacientes estarão fora do estudo. Todos os pacientes serão acompanhados no centro oncológico até a morte.

Análise As taxas de resposta e as taxas de doença estáveis ​​serão resumidas em porcentagens e seus 95% de IC. As curvas de sobrevida serão analisadas pelo método de Kaplan-Meier, e as diferenças entre os grupos serão analisadas pelo teste de log-rank. A eficácia e toxicidade do IRE serão registradas e comparadas com o controle histórico da literatura publicada. Além disso, um subgrupo de pacientes que não podem ser submetidos a IRE servirá como controle interno. A correlação será significativa em 0,05 nível (duas caudas). Uma análise de sobrevivência proporcional de Cox será feita para avaliar vários fatores clínicos e patológicos para sua correlação com a sobrevivência.

Qualidade de vida:

O Questionário de Qualidade de Vida Núcleo 30 (QLQ-C30) da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) juntamente com o Módulo de Câncer Pancreático EORTC (QLQ-PAN26). O EORTC QLQ-C30 é um instrumento amplamente utilizado para medir a qualidade de vida geral do câncer. É composto por 30 itens e as respostas dos pacientes são transformadas para produzir pontuações de 0 a 100 em cinco escalas funcionais, nove escalas de sintomas e uma escala que representa a qualidade de vida global. Pontuações mais altas na escala funcional indicam melhor qualidade de vida, enquanto pontuações mais altas na escala de sintomas/itens indicam maior nível de sintomas. O QLQ-PAN26 está sendo validado para pacientes com câncer pancreático. A QV será medida periodicamente conforme descrito acima.

ciência correlativa

Cinco cc de sangue serão coletados e congelados no início e após a fase de indução da quimioterapia (0 e 3 meses) e dentro de 4 semanas e 12 semanas (0 e 3 meses) após o IRE para pacientes que se submeterão ao IRE para futuro estudo científico correlativo.

Linha do tempo

A cada ano, cerca de 160 pacientes são diagnosticados com câncer pancreático em Saskatchewan. Cerca de 40% deles têm câncer pancreático localmente avançado. Assumindo que 40% dos pacientes com câncer pancreático localmente avançado recentemente diagnosticado são elegíveis para quimioterapia combinada (FOLFIRINOX ou gemcitabina Nab paclitaxel), o acréscimo foi estimado em uma taxa de 1-2 pacientes por mês durante um período de 18-24 meses. Em Saskatchewan, todos os pacientes com câncer pancreático localmente avançado são acompanhados por tempo indeterminado no centro de câncer. Após o período de dois anos, os pacientes que estão em tratamento ativo ou em remissão após IRE continuarão a ser acompanhados para sobrevida global e livre de progressão.

Tradução do Conhecimento

Os resultados da pesquisa serão apresentados nas conferências internacionais sobre o câncer e publicados em revistas especializadas. Além disso, as seguintes estratégias serão usadas para facilitar a disseminação do conhecimento e sua aplicação.

• Os resultados serão compartilhados com os usuários do conhecimento usando várias plataformas nas diferentes etapas da pesquisa (reuniões/rodadas de grupos de tumores, conferências sobre câncer, reuniões de diretrizes/ensaios clínicos, boletim informativo, etc.).
• Os resultados serão apresentados ao Comitê de Farmácia e Terapêutica de Saskatchewan para implementação dos resultados da pesquisa.
• A rede e a comunicação serão feitas com os grupos de câncer gastrointestinal canadense ocidental e oriental para compartilhar resultados e trabalhar no desenvolvimento de um ensaio clínico de fase tardia.

Significado

Apesar do progresso no manejo da maioria dos cânceres de órgãos sólidos e melhores resultados, pouco avanço foi feito no tratamento de pacientes com câncer pancreático localmente avançado. Infelizmente, a maioria dos pacientes tem expectativa de vida muito limitada. Há uma necessidade não atendida de novas abordagens no manejo de pacientes com câncer pancreático localmente avançado. A IRE em combinação com a quimioterapia tem potencial para melhorar o controle local da doença e, assim, melhorar a sobrevida anterior e pode ser uma ferramenta valiosa a ser adicionada ao tratamento multidisciplinar do câncer. Esta abordagem em combinação com a quimioterapia pode ser potencialmente mais rentável do que a continuação da quimioterapia sozinha. Além disso, no estudo proposto, a seleção de pacientes para sua elegibilidade para quimioterapia combinada e modificação de dose ficará a critério dos oncologistas responsáveis ​​pelo tratamento. Essa abordagem ampliará a generalização dos resultados e fornecerá uma experiência do mundo real. Espera-se que o resultado deste estudo guie o desenvolvimento de um futuro ensaio multicêntrico nacional de fase tardia.