Systemische therapie met een locoregionale behandeling bij patiënten met lokaal gevorderde alvleesklierkanker (SMART)

Huidige kennis en grondgedachte

Pancreaskanker is een van de meest dodelijke maligniteiten, met een totale 5-jaarsoverleving van minder dan 10%. Het is de 12e meest voorkomende vorm van kanker en de 7e meest voorkomende doodsoorzaak wereldwijd en de 4e belangrijkste doodsoorzaak door kanker bij mannen en vrouwen in Canada. Chirurgie is de enige curatieve optie, maar minder dan 20% van de patiënten heeft resectabele ziekte op het moment van diagnose en de rest heeft lokaal gevorderde of uitgezaaide kanker. Ongeveer 40 procent van de patiënten met alvleesklierkanker presenteert zich met lokaal gevorderde of chirurgisch inoperabele alvleesklierkanker. De optimale behandeling van patiënten met lokaal gevorderde alvleesklierkanker blijft onbekend. Behandelingsopties omvatten alleen chemotherapie, alleen bestraling of een combinatie van chemotherapie en bestraling. Ondanks de afwezigheid van gemetastaseerde ziekte op het moment van diagnose, hebben patiënten met lokaal gevorderde pancreaskanker een slechte prognose met een mediane totale overleving van ongeveer 12 maanden.

Gedurende vele jaren bleef gemcitabine als monotherapie de standaardtherapie voor patiënten met lokaal gevorderde en gemetastaseerde alvleesklierkanker (6). Twee gerandomiseerde onderzoeken toonden het voordeel van combinatiechemotherapie ten opzichte van gemcitabine als monotherapie. De ACCORD II-studie toonde bijvoorbeeld de werkzaamheid aan van FOLFIRINOX (5-FU, leucovorine, irinotecan en oxaliplatine) ten opzichte van gemcitabine bij patiënten met gemetastaseerde alvleesklierkanker. De mediane progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS) met FOLFIRNOX waren respectievelijk 6,4 maanden en 11,1 maanden, vergeleken met respectievelijk 3,3 maanden en 6,8 maanden met alleen gemcitabine. De MPACT-studie toonde de superioriteit aan van de combinatie van gemcitabine plus nab-paclitaxel ten opzichte van alleen gemcitabine bij patiënten met gemetastaseerde alvleesklierkanker. De mediane PFS en OS waren respectievelijk 5,5 maanden en 8,5 maanden in de gemcitabine/nab-paclitaxel-groep, vergeleken met respectievelijk 3,7 en 6,7 maanden in de gemcitabine-groep. Op basis van de verbeterde activiteit en overleving van beide regimes bij patiënten met gemetastaseerde alvleesklierkanker, zijn FOLFIRINOX (5-FU, leucovorine, irinotecan en oxaliplatine) en gemcitabine plus nab-paclitaxel standaard chemotherapieregimes geworden bij de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde pancreaskanker. kanker. In de wereldervaring van de onderzoekers van patiënten met lokaal gevorderde alvleesklierkanker die werden behandeld met ofwel FOLFIRINOX (5-FU, leucovorine, irinotecan en oxaliplatine) of gemcitabine plus nab-paclitaxel gedurende een periode van vijf jaar in Saskatchewan, was de mediane OS van 12,0 maanden.

Omdat patiënten met lokaal gevorderde alvleesklierkanker een gelokaliseerde ziekte hebben, zijn locoregionale therapieën zoals bestralingsbehandeling met beperkt succes toegepast. In een gerandomiseerde studie met 449 patiënten met lokaal gevorderde alvleesklierkanker met stabiele ziekte na 4 maanden inductiechemotherapie was er bijvoorbeeld geen significant verschil in totale overleving met chemoradiotherapie in vergelijking met alleen chemotherapie. De mediane OS van patiënten die chemotherapie kregen was 16,5 maanden vergeleken met 15,2 maanden bij combinatie van chemotherapie en bestraling (p=0,83). Momenteel worden patiënten met lokaal gevorderde alvleesklierkanker in de meeste instellingen buiten de setting van een klinische studie voornamelijk behandeld met een combinatie van chemotherapie. Andere conventionele ablatieve therapieën, zoals thermische ablatie, spelen een beperkte rol vanwege bijkomende schade aan de aangrenzende vitale structuur, zoals bloedvaten en galwegen. Deze beperkingen kunnen worden overwonnen door onomkeerbare elektroporatie (IRE), een nieuwe, niet-thermische ablatieve methode die is onderzocht bij de behandeling van verschillende solide orgaankankers.

IRE, ook bekend als NanoKnife®, is een unieke behandelingsmodaliteit omdat het tumorcellen ablateert zonder warmte of straling te gebruiken en dus geen letsel veroorzaakt aan nabijgelegen bloedvaten, kanalen en darmen. Dit maakt het bijzonder aantrekkelijk voor de behandeling van lokaal gevorderde inoperabele pancreaskankers. Deze lokale behandeling van kanker omvat het toedienen van korte pulsen van elektrische hoogspanningsstroom door de tumor (hetzij percutaan of open chirurgie), wat resulteert in de vorming van kleine gaatjes (nanoporiën) in de celmembranen. Het verlies van elektrolyten en de toename van vloeistof in de cel vanuit deze poriën zorgt ervoor dat de cellen een apoptotische dood sterven. De collageensteiger wordt niet aangetast omdat IRE-ablatie plaatsvindt zonder warmte, en dit maakt vernietiging van tumoren mogelijk zonder bijkomende thermische schade. IRE is daarom een ​​ideale ablatiestrategie voor de alvleesklier, die intiem is met de ductus choledochus, de poortader en de twaalfvingerige darm, die allemaal gewond raken als warmte-ablatie of zelfs bestraling wordt gebruikt.

IRE is geëvalueerd bij patiënten met lever- en pancreastumoren. Momenteel zijn de meeste resultaten over de werkzaamheid en veiligheid van IRE afgeleid van retrospectieve onderzoeken en casusreeksen. De grootste retrospectieve serie over IRE met 200 patiënten met lokaal gevorderde alvleesklierkanker wordt gerapporteerd door Martin en anderen. In hun studie resulteerde de toevoeging van IRE aan conventionele chemotherapie en bestralingstherapie in een verlengde overleving in vergelijking met historische controles. Met een mediane follow-up van 29 maanden was de mediane OS van het behandelde cohort 24,9 maanden. Onder hen ondervond 37% complicaties, maar de meeste waren mild tot matig. Een recent retrospectief onderzoek met 50 patiënten met lokaal gevorderde alvleesklierkanker wordt gerapporteerd door Narayanan en anderen. De mediane OS van het studiecohort was 27,0 maanden vanaf het moment van diagnose en 14,2 maanden vanaf het moment van IRE. Merk op dat patiënten met tumoren van 3 cm of kleiner een betere overleving hadden. Er was geen IRE-gerelateerde mortaliteit. Ernstige bijwerkingen deden zich voor bij 20% van de patiënten. Ondanks veelbelovende resultaten met IRE bij patiënten met lokaal gevorderde alvleesklierkanker, zijn er momenteel zeer beperkte prospectieve gegevens beschikbaar. De huidige studie heeft tot doel de werkzaamheid en veiligheid van IRE prospectief te valideren bij Canadese patiënten met lokaal gevorderde alvleesklierkanker en op basis van het resultaat een latere fase multicenter nationale klinische studie te ontwikkelen.

Primaire onderzoeksvraag

Verbetert toevoeging van IRE aan combinatie van chemotherapie bij patiënten met lokaal gevorderde alvleesklierkanker hun uitkomsten?

Hypothese

Er wordt verondersteld dat toevoeging van IRE aan een combinatie van chemotherapie bij patiënten met lokaal gevorderde alvleesklierkanker de mediane PFS verbetert van 4-6 maanden naar 10-12 maanden en de mediane OS van 12 maanden naar ongeveer 24 maanden.

methoden

Onderzoeksopzet en steekproefomvang Het SMART-onderzoek is een prospectief multicenter eenarmig fase II-onderzoek. Uitgaande van een ziekteprogressiepercentage van 12 maanden van 40% bij patiënten die worden behandeld met IRE en chemotherapie versus 80% bij patiënten die alleen met chemotherapie worden behandeld, wordt een steekproef van n=27 geschat om 80% power te bereiken met een alfafout van 0,05. De in aanmerking komende patiënten zullen gedurende een periode van twee jaar worden geworven in de twee belangrijkste kankercentra in Saskatchewan.

Beoordeling, interventies en vervolgbezoeken Potentieel geschikte patiënten zullen worden geïdentificeerd door het provinciale hepatobiliaire chirurgische team en zullen worden besproken in een multidisciplinaire hepatobiliaire-pancreaskankerronde. Patiënten met lokaal gevorderde alvleesklierkanker zullen worden beoordeeld door een medisch oncoloog en als blijkt dat ze in aanmerking komen voor combinatiechemotherapie, wordt de studie aangeboden. Geschikte patiënten zullen 3 maanden FOLFIRINOX of Gemcitabine plus nab-paclitaxel krijgen naar goeddunken van de behandelend oncoloog (inductiefase). De behandeling zal worden toegediend in een poliklinische chemotherapie-eenheid. Baseline en follow-up beeldvormingsonderzoeken zullen worden uitgevoerd volgens de huidige standaard (CT-scan elke 2-3 maanden en PET- en andere beeldvormingsonderzoeken zoals aangegeven). De kandidatuur voor de procedure zal worden bepaald door het IRE-team, bestaande uit een diagnostisch radioloog, een interventieradioloog, een lever- en galchirurg en een medisch oncoloog. Patiënten die geen vooruitgang boeken na inductiechemotherapie en kandidaat zijn voor IRE, zullen IRE ondergaan.

Ongeveer vier weken na de ingreep worden de patiënten beoordeeld door de behandelend oncoloog en wordt geadviseerd nog 3 maanden chemotherapie te ondergaan. Als er na in totaal zes maanden chemotherapie geen progressie is, kan verdere chemotherapie worden gegeven naar goeddunken van de behandelende artsen. De patiënten die niet in aanmerking komen voor IRE, blijven chemotherapie krijgen (vervolgfase). Hun scans zullen elke 2-3 maanden door het IRE-team worden beoordeeld op mogelijke geschiktheid voor IRE tot ziekteprogressie. De kwaliteit van leven zal worden beoordeeld bij baseline, na inductiechemotherapie, en voorafgaand aan de start van de tweede fase van chemotherapie en daarna elke drie maanden tot progressie van de ziekte. Periodieke beoordeling voorafgaand aan elke cyclus van chemotherapie, bloedonderzoek en beeldvormend onderzoek zal worden uitgevoerd volgens de standaard voor alvleesklierkanker. Specifieke medicijnverminderingen en behandeling van bijwerkingen zullen in overeenstemming zijn met gepubliceerde aanbevelingen en zullen ter beoordeling zijn van behandelend oncologen. Bij progressie zullen patiënten het onderzoek verlaten. Alle patiënten worden in het kankercentrum gevolgd tot aan hun dood.

Analyse Responspercentages en stabiele ziektepercentages worden samengevat in percentages en hun 95% BI. Overlevingscurven zullen worden geanalyseerd met behulp van de Kaplan-Meier-methode, en verschillen tussen groepen zullen worden geanalyseerd met behulp van log-ranktest. De werkzaamheid en toxiciteit van IRE zullen worden geregistreerd en vergeleken met de historische controle uit de gepubliceerde literatuur. Daarnaast zal een subgroep van patiënten die geen IRE kunnen ondergaan als interne controle dienen. Correlatie zal significant zijn op de .05 niveau (tweezijdig). Er zal een Cox-proportionele overlevingsanalyse worden uitgevoerd om verschillende klinische en pathologische factoren te beoordelen op hun correlatie met overleving.

Kwaliteit van het leven:

De European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire Core 30 (QLQ-C30) samen met de EORTC Pancreatic Cancer Module (QLQ-PAN26). De EORTC QLQ-C30 is een veelgebruikt instrument voor het meten van de algemene kwaliteit van leven bij kanker. Het bestaat uit 30 items en de antwoorden van patiënten worden getransformeerd tot 0-100 scores op vijf functionele schalen, negen symptoomschalen en een schaal die de globale kwaliteit van leven weergeeft. Hogere functionele schaalscores duiden op een betere kwaliteit van leven, terwijl hogere symptoomschaal/itemscores duiden op een hoger niveau van symptomen. De QLQ-PAN26 wordt momenteel gevalideerd voor patiënten met alvleesklierkanker. De QOL zal periodiek worden gemeten zoals hierboven beschreven.

Correlatieve wetenschap

Vijf cc bloed zal worden verzameld en ingevroren bij baseline en na de inductiefase van chemotherapie (0 en 3 maanden) en binnen 4 weken en 12 weken (0 en 3 maanden) na IRE voor patiënten die IRE ondergaan voor toekomstig correlatief wetenschappelijk onderzoek.

Tijdlijn

Elk jaar wordt in Saskatchewan bij ongeveer 160 patiënten alvleesklierkanker vastgesteld. Ongeveer 40% van hen heeft lokaal gevorderde alvleesklierkanker. Ervan uitgaande dat 40% van de patiënten met nieuw gediagnosticeerde lokaal gevorderde alvleesklierkanker in aanmerking komt voor combinatiechemotherapie (FOLFIRINOX of gemcitabine Nab paclitaxel), werd de toename geschat op 1-2 patiënten per maand gedurende een periode van 18-24 maanden. In Saskatchewan worden alle patiënten met lokaal gevorderde alvleesklierkanker voor onbepaalde tijd gevolgd in het kankercentrum. Na de periode van twee jaar zullen patiënten die actief worden behandeld of in remissie zijn na IRE, verder gevolgd worden voor progressievrije en algehele overleving.

Kennis vertaling

De onderzoeksresultaten zullen worden gepresenteerd op de internationale kankerconferenties en worden gepubliceerd in peered review-tijdschriften. Daarnaast zullen de volgende strategieën worden gebruikt om kennisverspreiding en de toepassing ervan te vergemakkelijken.

• De resultaten zullen worden gedeeld met de kennisgebruikers via verschillende platforms in de verschillende stadia van het onderzoek (bijeenkomsten/rondes van tumorgroepen, kankerconferenties, bijeenkomsten richtlijnen/klinische proeven, nieuwsbrief, enz.).
• De resultaten zullen worden gepresenteerd aan het Pharmacy and Therapeutic Committee van Saskatchewan voor implementatie van onderzoeksresultaten.
• Er zal worden genetwerkt en gecommuniceerd met de West- en Oost-Canadese gastro-intestinale kankergroepen om resultaten te delen en te werken aan de ontwikkeling van een klinische studie in de late fase.

Betekenis

Ondanks vooruitgang in de behandeling van de meeste solide orgaankankers en betere resultaten, is er weinig vooruitgang geboekt bij de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde alvleesklierkanker. Helaas hebben de meeste patiënten een zeer beperkte levensverwachting. Er is een onvervulde behoefte aan nieuwe benaderingen bij de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde alvleesklierkanker. IRE in combinatie met chemotherapie heeft het potentieel om de lokale ziektecontrole te verbeteren en daardoor eerder de overleving te verbeteren en kan een waardevol hulpmiddel blijken te zijn om toe te voegen aan de multidisciplinaire behandeling van kanker. Deze aanpak in combinatie met chemotherapie zou mogelijk kosteneffectiever kunnen zijn dan alleen doorgaan met chemotherapie. Bovendien zal in de voorgestelde studie de selectie van patiënten op geschiktheid voor combinatiechemotherapie en dosisaanpassing worden overgelaten aan de behandelend oncologen. Deze benadering zal de generaliseerbaarheid van de resultaten verbreden en een real-world ervaring opleveren. Verwacht wordt dat het resultaat van deze studie als leidraad zal dienen voor de ontwikkeling van een toekomstige multicenter nationale late fase studie.