Terapia sistémica con tratamiento locorregional en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado (SMART)

Conocimiento actual y justificación

El cáncer de páncreas es una de las neoplasias malignas más letales, con una tasa de supervivencia general a 5 años inferior al 10 %. Es el duodécimo cáncer más común y la séptima causa más frecuente de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo y la cuarta causa principal de muerte por cáncer entre hombres y mujeres en Canadá. La cirugía es la única opción curativa, sin embargo, menos del 20% de los pacientes tienen enfermedad resecable en el momento del diagnóstico y el resto tiene cáncer metastásico o localmente avanzado. Aproximadamente el 40 por ciento de los pacientes con cáncer de páncreas presentan cáncer de páncreas localmente avanzado o irresecable quirúrgicamente. Aún se desconoce el manejo óptimo de los pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado. Las opciones de tratamiento incluyen quimioterapia sola, radiación sola o una combinación de quimioterapia y radiación. A pesar de la ausencia de enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico, los pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado tienen un mal pronóstico con una mediana de supervivencia global de unos 12 meses.

Durante muchos años, la gemcitabina como agente único siguió siendo la terapia estándar para pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado y metastásico (6). Dos ensayos aleatorios mostraron el beneficio de la quimioterapia combinada sobre la gemcitabina como agente único. Por ejemplo, el ensayo ACCORD II demostró la eficacia de FOLFIRINOX (5-FU, leucovorina, irinotecán y oxaliplatino) sobre la gemcitabina en pacientes con cáncer de páncreas metastásico. La mediana de supervivencia libre de progresión (SSP) y supervivencia general (SG) con FOLFIRNOX fue de 6,4 meses y 11,1 meses, respectivamente, en comparación con 3,3 meses y 6,8 meses, respectivamente, con gemcitabina sola. El ensayo MPACT demostró la superioridad de la combinación de gemcitabina más nab-paclitaxel sobre la gemcitabina sola en pacientes con cáncer de páncreas metastásico. La mediana de SLP y SG fue de 5,5 meses y 8,5 meses, respectivamente, en el grupo de gemcitabina/nab-paclitaxel, en comparación con 3,7 y 6,7 meses en el grupo de gemcitabina, respectivamente. Con base en la actividad mejorada y la supervivencia de ambos regímenes en pacientes con cáncer de páncreas metastásico, FOLFIRINOX (5-FU, leucovorina, irinotecán y oxaliplatino) y gemcitabina más nab-paclitaxel se han convertido en regímenes de quimioterapia estándar en el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado. cáncer. En la experiencia mundial de los investigadores, los pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado que fueron tratados con FOLFIRINOX (5-FU, leucovorina, irinotecán y oxaliplatino) o gemcitabina más nab-paclitaxel durante un período de cinco años en Saskatchewan tuvieron una mediana de SG de 12,0 meses.

Debido a que los pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado tienen enfermedad localizada, las terapias locorregionales, como la radioterapia, se han empleado con un éxito limitado. Por ejemplo, en un ensayo aleatorizado que involucró a 449 pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado con enfermedad estable después de 4 meses de quimioterapia de inducción, no hubo una diferencia significativa en la supervivencia general con quimiorradioterapia en comparación con quimioterapia sola. La mediana de SG de los pacientes que recibieron quimioterapia fue de 16,5 meses en comparación con 15,2 meses con la combinación de quimioterapia y radiación (p=0,83). Actualmente, en la mayoría de las instituciones fuera del marco de un ensayo clínico, los pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado se tratan principalmente con una combinación de quimioterapia. Otras terapias ablativas convencionales, como la ablación térmica, tienen un papel limitado debido al daño colateral a la estructura vital adyacente, como los vasos sanguíneos y el conducto biliar. Estas limitaciones podrían superarse mediante la electroporación irreversible (IRE), un nuevo método ablativo no térmico que se ha examinado en el tratamiento de varios cánceres de órganos sólidos.

IRE, también conocido como NanoKnife®, es una modalidad de tratamiento única, ya que elimina las células tumorales sin usar calor ni radiación y, por lo tanto, no causa lesiones en los vasos sanguíneos, conductos e intestinos cercanos. Esto lo hace particularmente atractivo para el tratamiento de cánceres de páncreas irresecables localmente avanzados. Este tratamiento local para el cáncer consiste en administrar pulsos breves de corriente eléctrica de alto voltaje a través del tumor (ya sea de forma percutánea o mediante cirugía abierta), lo que da como resultado la formación de pequeños orificios (nanoporos) en las membranas celulares. La pérdida de electrolitos y la ganancia de líquido en la célula desde estos poros hace que las células mueran por apoptosis. El andamiaje de colágeno no se ve afectado porque la ablación con IRE ocurre sin calor y esto permite la destrucción de tumores sin daño térmico colateral. Por lo tanto, la IRE es una estrategia de ablación ideal para el páncreas, que está íntimamente relacionado con el conducto biliar común, la vena porta y el duodeno, todos los cuales se lesionan si se usa ablación por calor o incluso radiación.

IRE se ha evaluado en pacientes con tumores hepatobiliares y pancreáticos. Actualmente, la mayoría de los resultados sobre la eficacia y la seguridad de IRE se derivan de estudios retrospectivos y series de casos. La serie retrospectiva más grande sobre IRE que involucra a 200 pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado es informada por Martin y otros. En su estudio, la adición de IRE a la quimioterapia y la radioterapia convencionales resultó en una supervivencia prolongada en comparación con los controles históricos. Con una mediana de seguimiento de 29 meses, la mediana de SG de la cohorte tratada fue de 24,9 meses. Entre ellos, el 37 % experimentó complicaciones, pero la mayoría fueron de leves a moderadas. Narayanan y otros informan sobre un estudio retrospectivo reciente en el que participaron 50 pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado. La mediana de SG de la cohorte del estudio fue de 27,0 meses desde el momento del diagnóstico y de 14,2 meses desde el momento de la IRE. Cabe destacar que los pacientes con tumores de 3 cm o más pequeños tuvieron una mejor supervivencia. No hubo mortalidad relacionada con IRE. Se produjeron eventos adversos graves en el 20% de los pacientes. A pesar de los resultados prometedores con IRE en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado, actualmente hay muy pocos datos prospectivos disponibles. El estudio actual tiene como objetivo validar prospectivamente la eficacia y la seguridad de IRE en pacientes canadienses con cáncer de páncreas localmente avanzado y, en función del resultado, desarrollar un ensayo clínico nacional multicéntrico de fase posterior.

Pregunta de investigación principal

¿La adición de IRE a la combinación de quimioterapia en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado mejora sus resultados?

Hipótesis

Se supone que la adición de IRE a la quimioterapia combinada en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado mejora la mediana de SLP de 4 a 6 meses a 10 a 12 meses y la mediana de SG de 12 meses a aproximadamente 24 meses.

Métodos

Diseño del estudio y tamaño de la muestra El estudio SMART es un estudio prospectivo multicéntrico de fase II de un solo brazo. Suponiendo una tasa de progresión de la enfermedad a los 12 meses del 40 % en pacientes tratados con IRE y quimioterapia frente al 80 % en pacientes tratados con quimioterapia sola, se estima una muestra de n=27 para lograr un poder del 80 % con un error alfa de 0,05. Los pacientes elegibles serán reclutados durante un período de dos años en los dos principales centros oncológicos de Saskatchewan.

Evaluación, intervenciones y visitas de seguimiento Los pacientes potencialmente elegibles serán identificados por el equipo quirúrgico hepatobiliar provincial y serán discutidos en una ronda multidisciplinaria de cáncer hepatobiliar-pancreático. Los pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado serán evaluados por un médico oncólogo y, si se determina que son elegibles para la quimioterapia combinada, se les ofrecerá el estudio. Los pacientes elegibles recibirán 3 meses de FOLFIRINOX o Gemcitabina más nab-paclitaxel a discreción del oncólogo tratante (fase de inducción). El tratamiento se administrará en una unidad de quimioterapia ambulatoria. Se realizarán estudios de imagen de referencia y de seguimiento según el estándar actual (tomografía computarizada cada 2 o 3 meses y PET y otros estudios de imagen según se indique). La candidatura para el procedimiento será determinada por el equipo de IRE compuesto por un radiólogo de diagnóstico, un radiólogo intervencionista, un cirujano hepatobiliar y un médico oncólogo. Los pacientes que no progresan después de la quimioterapia de inducción y son candidatos para IRE se someterán a IRE.

Aproximadamente cuatro semanas después del procedimiento, los pacientes serán evaluados por el oncólogo tratante y se recomendarán 3 meses adicionales de quimioterapia. Después de un total de seis meses de quimioterapia, si no hay progresión, se puede administrar quimioterapia adicional a discreción de los médicos tratantes. Aquellos pacientes que no sean elegibles para IRE continuarán recibiendo quimioterapia (fase de continuación). Sus exploraciones serán revisadas cada 2 o 3 meses por el equipo de IRE para determinar la elegibilidad potencial para IRE hasta la progresión de la enfermedad. La calidad de vida se evaluará al inicio, después de la quimioterapia de inducción y antes del inicio de la segunda fase de la quimioterapia y luego cada tres meses hasta la progresión de la enfermedad. Se realizará una evaluación periódica antes de cada ciclo de quimioterapia, análisis de sangre y estudio de imágenes según el estándar para el cáncer de páncreas. Las reducciones específicas de medicamentos y el manejo de los efectos secundarios se realizarán de acuerdo con las recomendaciones publicadas y quedarán a discreción de los oncólogos tratantes. En la progresión, los pacientes estarán fuera del estudio. Todos los pacientes serán seguidos en el centro oncológico hasta su muerte.

Análisis Las tasas de respuesta y las tasas de enfermedad estable se resumirán en porcentajes y su IC del 95 %. Las curvas de supervivencia se analizarán mediante el método de Kaplan-Meier y las diferencias entre grupos se analizarán mediante la prueba de rango logarítmico. La eficacia y las toxicidades de IRE se registrarán y compararán con el control histórico de la literatura publicada. Además, un subgrupo de pacientes que no son aptos para someterse a IRE servirá como control interno. La correlación será significativa en el .05 nivel (dos colas). Se realizará un análisis de supervivencia proporcional de Cox para evaluar varios factores clínicos y patológicos por su correlación con la supervivencia.

Calidad de vida:

El Cuestionario de calidad de vida Core 30 (QLQ-C30) de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) junto con el Módulo de cáncer de páncreas de la EORTC (QLQ-PAN26). El EORTC QLQ-C30 es un instrumento ampliamente utilizado para medir la calidad de vida general del cáncer. Consta de 30 elementos y las respuestas de los pacientes se transforman para producir puntuaciones de 0 a 100 en cinco escalas funcionales, nueve escalas de síntomas y una escala que representa la calidad de vida global. Los puntajes más altos de la escala funcional indican una mejor calidad de vida, mientras que los puntajes más altos de la escala de síntomas/ítems indican un nivel más alto de síntomas. El QLQ-PAN26 se está validando actualmente para pacientes con cáncer de páncreas. La calidad de vida se medirá periódicamente como se describe anteriormente.

ciencia correlativa

Se recolectarán cinco cc de sangre y se congelarán al inicio y después de la fase de inducción de la quimioterapia (0 y 3 meses) y dentro de las 4 semanas y 12 semanas (0 y 3 meses) después de la IRE para los pacientes que se someten a IRE para un futuro estudio científico correlativo.

Cronología

Cada año, alrededor de 160 pacientes son diagnosticados con cáncer de páncreas en Saskatchewan. Alrededor del 40% de ellos tienen cáncer de páncreas localmente avanzado. Suponiendo que el 40 % de los pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado recientemente diagnosticado son elegibles para quimioterapia combinada (FOLFIRINOX o gemcitabina Nab paclitaxel), la acumulación se estimó en una tasa de 1 a 2 pacientes por mes durante un período de 18 a 24 meses. En Saskatchewan, todos los pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado reciben seguimiento durante un período de tiempo indefinido en el centro oncológico. Después del período de dos años, los pacientes que están en tratamiento activo o en remisión después de la IRE continuarán en seguimiento para una supervivencia general y libre de progresión.

Traducción del conocimiento

Los resultados de la investigación se presentarán en conferencias internacionales sobre el cáncer y se publicarán en revistas especializadas. Además, se utilizarán las siguientes estrategias para facilitar la difusión del conocimiento y su aplicación.

• Los resultados se compartirán con los usuarios del conocimiento utilizando varias plataformas en las diferentes etapas de la investigación (reuniones/rondas de grupos de tumores, conferencias sobre cáncer, reuniones de directrices/ensayos clínicos, boletín informativo, etc.).
• Los resultados se presentarán al Comité de Farmacia y Terapéutica de Saskatchewan para la implementación de los hallazgos de la investigación.
• Se establecerán redes y comunicaciones con los grupos de cáncer gastrointestinal del oeste y el este de Canadá para compartir resultados y trabajar en el desarrollo de un ensayo clínico de fase tardía.

Significado

A pesar del progreso en el tratamiento de la mayoría de los cánceres de órganos sólidos y mejores resultados, se ha avanzado poco en el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado. Desafortunadamente, la mayoría de los pacientes tienen una esperanza de vida muy limitada. Existe una necesidad insatisfecha de enfoques novedosos en el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado. La IRE en combinación con la quimioterapia tiene el potencial de mejorar el control local de la enfermedad y, por lo tanto, mejora la supervivencia previamente y puede resultar una herramienta valiosa para agregar al tratamiento multidisciplinario del cáncer. Este enfoque en combinación con quimioterapia podría ser potencialmente más rentable que continuar con la quimioterapia sola. Además, en el estudio propuesto, la selección de pacientes para su elegibilidad para la quimioterapia combinada y la modificación de la dosis quedarán a discreción de los oncólogos tratantes. Este enfoque ampliará la generalización de los resultados y proporcionará una experiencia del mundo real. Se espera que el resultado de este estudio sirva de guía para el desarrollo de un futuro ensayo multicéntrico nacional de fase tardía.