Systemische Therapie mit lokoregionärer Behandlung bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs (SMART)

Aktuelles Wissen und Begründung

Bauchspeicheldrüsenkrebs ist mit einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von weniger als 10 % eine der tödlichsten Malignome. Es ist die zwölfthäufigste Krebsart und die siebthäufigste krebsbedingte Todesursache weltweit und die vierthäufigste Krebstodesursache bei Männern und Frauen in Kanada. Eine Operation ist die einzige heilende Option, jedoch haben weniger als 20 % der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose eine resektable Erkrankung und der Rest hat entweder lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Krebs. Etwa 40 Prozent der Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs leiden an lokal fortgeschrittenem oder chirurgisch inoperablem Bauchspeicheldrüsenkrebs. Das optimale Management von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs bleibt unbekannt. Zu den Behandlungsoptionen gehören alleinige Chemotherapie, alleinige Bestrahlung oder eine Kombination aus Chemotherapie und Bestrahlung. Trotz fehlender Metastasen zum Zeitpunkt der Diagnose haben Patienten mit lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs eine schlechte Prognose mit einem mittleren Gesamtüberleben von etwa 12 Monaten.

Viele Jahre lang blieb Gemcitabin als Monotherapie die Standardtherapie für Patienten mit lokal fortgeschrittenem und metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs (6). Zwei randomisierte Studien zeigten den Vorteil einer Kombinationschemotherapie gegenüber Gemcitabin als Einzelwirkstoff. Beispielsweise zeigte die ACCORD II-Studie die Wirksamkeit von FOLFIRINOX (5-FU, Leucovorin, Irinotecan und Oxaliplatin) gegenüber Gemcitabin bei Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) betrugen unter FOLFIRNOX 6,4 Monate bzw. 11,1 Monate, verglichen mit 3,3 Monaten bzw. 6,8 Monaten unter Gemcitabin allein. Die MPACT-Studie zeigte die Überlegenheit der Kombination von Gemcitabin plus nab-Paclitaxel gegenüber Gemcitabin allein bei Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs. Das mediane PFS und OS betrugen 5,5 Monate bzw. 8,5 Monate in der Gemcitabin/nab-Paclitaxel-Gruppe, verglichen mit 3,7 bzw. 6,7 Monaten in der Gemcitabin-Gruppe. Basierend auf der verbesserten Aktivität und Überlebenszeit beider Therapien bei Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs sind FOLFIRINOX (5-FU, Leucovorin, Irinotecan und Oxaliplatin) und Gemcitabin plus Nab-Paclitaxel zu Standard-Chemotherapien bei der Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom geworden Krebs. Die weltweite Erfahrung der Prüfärzte bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs, die in Saskatchewan über einen Zeitraum von fünf Jahren entweder mit FOLFIRINOX (5-FU, Leucovorin, Irinotecan und Oxaliplatin) oder Gemcitabin plus Nab-Paclitaxel behandelt wurden, hatte ein medianes OS von 12,0 Monate.

Da Patienten mit lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs eine lokalisierte Erkrankung haben, wurden lokoregionäre Therapien wie Bestrahlungsbehandlung mit begrenztem Erfolg eingesetzt. Beispielsweise gab es in einer randomisierten Studie mit 449 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs mit stabilem Krankheitsverlauf nach 4 Monaten Induktionschemotherapie keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben mit Radiochemotherapie im Vergleich zu Chemotherapie allein. Das mediane OS von Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, betrug 16,5 Monate im Vergleich zu 15,2 Monaten bei einer Kombination aus Chemotherapie und Bestrahlung (p = 0,83). Derzeit werden Patienten mit lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs in den meisten Einrichtungen außerhalb einer klinischen Studie hauptsächlich mit einer Kombinations-Chemotherapie behandelt. Andere herkömmliche ablative Therapien, wie beispielsweise thermische Ablation, spielen aufgrund von Kollateralschäden an der angrenzenden lebenswichtigen Struktur, wie Blutgefäßen und Gallengang, eine begrenzte Rolle. Diese Einschränkungen könnten durch die irreversible Elektroporation (IRE) überwunden werden, eine neuartige, nicht-thermische ablative Methode, die bei der Behandlung verschiedener solider Organkrebsarten untersucht wurde.

IRE, auch bekannt als NanoKnife®, ist eine einzigartige Behandlungsmethode, da es Tumorzellen ohne Hitze oder Strahlung abträgt und daher keine Verletzungen an nahe gelegenen Blutgefäßen, Kanälen und Darm verursacht. Dies macht es besonders attraktiv für die Behandlung von lokal fortgeschrittenem, inoperablem Bauchspeicheldrüsenkrebs. Bei dieser lokalen Behandlung von Krebs werden kurze elektrische Hochspannungspulse durch den Tumor geleitet (entweder perkutan oder offen chirurgisch), was zur Bildung winziger Löcher (Nanoporen) in den Zellmembranen führt. Der Verlust von Elektrolyten und die Aufnahme von Flüssigkeit aus diesen Poren in die Zelle führt dazu, dass die Zellen einen apoptotischen Tod sterben. Das Kollagengerüst bleibt unbeeinflusst, da die IRE-Ablation ohne Hitze erfolgt und dies die Zerstörung von Tumoren ohne begleitende thermische Schädigung ermöglicht. IRE ist daher eine ideale Ablationsstrategie für die Bauchspeicheldrüse, die eng mit dem gemeinsamen Gallengang, der Pfortader und dem Zwölffingerdarm verbunden ist, die alle verletzt werden, wenn Hitzeablation oder sogar Bestrahlung verwendet werden.

IRE wurde bei Patienten mit Leber- und Bauchspeicheldrüsentumoren untersucht. Derzeit stammen die meisten Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit von IRE aus retrospektiven Studien und Fallserien. Die größte retrospektive Serie über IRE mit 200 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs wird von Martin und anderen berichtet. In ihrer Studie führte die Zugabe von IRE zur konventionellen Chemotherapie und Strahlentherapie zu einem verlängerten Überleben im Vergleich zu historischen Kontrollen. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29 Monaten betrug das mediane OS der behandelten Kohorte 24,9 Monate. Bei 37 % von ihnen traten Komplikationen auf, die meisten waren jedoch leicht bis mittelschwer. Eine neuere retrospektive Studie mit 50 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs wird von Narayanan und anderen berichtet. Das mediane OS der Studienkohorte betrug 27,0 Monate ab dem Zeitpunkt der Diagnose und 14,2 Monate ab dem Zeitpunkt der IRE. Bemerkenswerterweise hatten Patienten mit 3 cm oder kleineren Tumoren ein besseres Überleben. Es gab keine IRE-bedingte Mortalität. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 20 % der Patienten auf. Trotz vielversprechender Ergebnisse mit IRE bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs sind derzeit nur sehr begrenzte prospektive Daten verfügbar. Die aktuelle Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit von IRE bei kanadischen Patienten mit lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs prospektiv zu validieren und basierend auf den Ergebnissen eine multizentrische nationale klinische Studie in einer späteren Phase zu entwickeln.

Primäre Forschungsfrage

Verbessert die Zugabe von IRE zu einer Chemotherapie-Kombination bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs ihre Ergebnisse?

Hypothese

Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die Zugabe von IRE zur Chemotherapie-Kombination bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs das mediane PFS von 4-6 Monaten auf 10-12 Monate und das mediane OS von 12 Monaten auf etwa 24 Monate verbessert.

Methoden

Studiendesign und Stichprobenumfang Die SMART-Studie ist eine prospektive, multizentrische, einarmige Phase-II-Studie. Unter der Annahme einer 12-Monats-Krankheitsprogressionsrate von 40 % bei Patienten, die mit IRE und Chemotherapie behandelt werden, gegenüber 80 % bei Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt werden, wird eine Stichprobe von n = 27 geschätzt, um eine Power von 80 % mit einem Alpha-Fehler von 0,05 zu erreichen. Die geeigneten Patienten werden über einen Zeitraum von zwei Jahren in den beiden großen Krebszentren in Saskatchewan rekrutiert.

Beurteilung, Eingriffe und Nachsorgeuntersuchungen Potenziell in Frage kommende Patienten werden vom hepatobiliären Operationsteam der Provinz identifiziert und in einer multidisziplinären Runde für hepatobiliäres Pankreaskarzinom besprochen. Patienten mit lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs werden von einem medizinischen Onkologen untersucht, und wenn sich herausstellt, dass sie für eine Kombinationschemotherapie geeignet sind, wird die Studie angeboten. Berechtigte Patienten erhalten 3 Monate lang FOLFIRINOX oder Gemcitabin plus nab-Paclitaxel nach Ermessen des behandelnden Onkologen (Einleitungsphase). Die Behandlung erfolgt in einer ambulanten Chemotherapieeinheit. Ausgangs- und Nachsorge-Bildgebungsstudien werden gemäß dem aktuellen Standard durchgeführt (CT-Scan alle 2-3 Monate und PET und andere Bildgebungsstudien, wie angegeben). Die Kandidatur für das Verfahren wird vom IRE-Team festgelegt, das sich aus einem diagnostischen Radiologen, einem interventionellen Radiologen, einem hepatobiliären Chirurgen und einem medizinischen Onkologen zusammensetzt. Patienten, die nach einer Induktionschemotherapie keine Fortschritte machen und für eine IRE infrage kommen, werden einer IRE unterzogen.

Ungefähr vier Wochen nach dem Eingriff werden die Patienten vom behandelnden Onkologen untersucht und es wird eine weitere dreimonatige Chemotherapie empfohlen. Wenn nach insgesamt sechs Monaten Chemotherapie keine Progression eintritt, kann nach Ermessen des behandelnden Arztes eine weitere Chemotherapie verabreicht werden. Patienten, die für IRE nicht geeignet sind, erhalten weiterhin eine Chemotherapie (Fortsetzungsphase). Ihre Scans werden alle 2-3 Monate vom IRE-Team auf eine mögliche Eignung für IRE bis zum Fortschreiten der Krankheit überprüft. Die Lebensqualität wird zu Studienbeginn, nach der Induktionschemotherapie und vor Beginn der zweiten Phase der Chemotherapie und dann alle drei Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit beurteilt. Regelmäßige Beurteilungen vor jedem Chemotherapiezyklus, Blutuntersuchungen und bildgebende Untersuchungen werden gemäß dem Standard für Bauchspeicheldrüsenkrebs durchgeführt. Spezifische Medikamentenreduktionen und das Management von Nebenwirkungen erfolgen gemäß den veröffentlichten Empfehlungen und liegen im Ermessen der behandelnden Onkologen. Bei Progression werden die Patienten aus der Studie ausgeschlossen. Alle Patienten werden im Krebszentrum bis zu ihrem Tod weiterverfolgt.

Analyse Ansprechraten und Raten stabiler Erkrankungen werden in Prozent und ihrem 95 %-KI zusammengefasst. Die Überlebenskurven werden mit der Kaplan-Meier-Methode analysiert, und die Unterschiede zwischen den Gruppen werden mit dem Log-Rank-Test analysiert. Die Wirksamkeit und Toxizität von IRE wird aufgezeichnet und mit der historischen Kontrolle aus der veröffentlichten Literatur verglichen. Zusätzlich dient eine Untergruppe von Patienten, die sich keiner IRE unterziehen können, als interne Kontrolle. Die Korrelation wird bei 0,05 signifikant sein Ebene (zweiseitig). Eine proportionale Cox-Überlebensanalyse wird durchgeführt, um verschiedene klinische und pathologische Faktoren auf ihre Korrelation mit dem Überleben zu untersuchen.

Lebensqualität:

Der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire Core 30 (QLQ-C30) zusammen mit dem EORTC Pancreatic Cancer Module (QLQ-PAN26). Das EORTC QLQ-C30 ist ein weit verbreitetes Instrument zur Messung der allgemeinen Krebs-QOL. Es besteht aus 30 Items und die Antworten der Patienten werden transformiert, um 0-100 Punkte auf fünf Funktionsskalen, neun Symptomskalen und einer Skala zu erzeugen, die die globale Lebensqualität darstellt. Höhere Werte auf der Funktionsskala weisen auf eine bessere QOL hin, während höhere Symptomskalen-/Item-Werte auf ein höheres Maß an Symptomen hindeuten. Der QLQ-PAN26 wird derzeit für Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs validiert. Die QOL wird wie oben beschrieben periodisch gemessen.

Korrelative Wissenschaft

Fünf ml Blut werden zu Studienbeginn und nach der Induktionsphase der Chemotherapie (0 und 3 Monate) und innerhalb von 4 Wochen und 12 Wochen (0 und 3 Monate) nach IRE für Patienten gesammelt und eingefroren, die sich einer IRE für zukünftige korrelative wissenschaftliche Studien unterziehen.

Zeitleiste

Jedes Jahr wird in Saskatchewan bei etwa 160 Patienten Bauchspeicheldrüsenkrebs diagnostiziert. Etwa 40 % von ihnen haben lokal fortgeschrittenen Bauchspeicheldrüsenkrebs. Unter der Annahme, dass 40 % der Patienten mit neu diagnostiziertem lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs für eine Kombinationschemotherapie (FOLFIRINOX oder Gemcitabin Nab Paclitaxel) in Frage kommen, wurde die Zuwachsrate auf 1–2 Patienten pro Monat über einen Zeitraum von 18–24 Monaten geschätzt. In Saskatchewan werden alle Patienten mit lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs auf unbestimmte Zeit im Krebszentrum nachbeobachtet. Nach dem Zweijahreszeitraum werden Patienten, die sich in aktiver Behandlung befinden oder sich nach IRE in Remission befinden, weiterhin hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens nachbeobachtet.

Wissensübersetzung

Die Forschungsergebnisse werden auf internationalen Krebskonferenzen präsentiert und in Peer-Review-Journalen veröffentlicht. Darüber hinaus werden die folgenden Strategien verwendet, um die Wissensverbreitung und ihre Anwendung zu erleichtern.

• Die Ergebnisse werden mit den Wissensnutzern über verschiedene Plattformen in den verschiedenen Forschungsstadien geteilt (Tumorgruppentreffen/-runden, Krebskonferenzen, Richtlinien-/Klinische-Studien-Meetings, Newsletter usw.).
• Die Ergebnisse werden dem Pharmacy and Therapeutic Committee of Saskatchewan zur Umsetzung der Forschungsergebnisse vorgelegt.
• Mit den west- und ostkanadischen Gastrointestinal-Krebsgruppen werden Netzwerke aufgebaut und kommuniziert, um Ergebnisse auszutauschen und an der Entwicklung einer klinischen Studie in der späten Phase zu arbeiten.

Bedeutung

Trotz Fortschritten bei der Behandlung der meisten soliden Organkrebsarten und besseren Ergebnissen wurden bei der Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs nur wenige Fortschritte erzielt. Leider haben die meisten Patienten eine sehr begrenzte Lebenserwartung. Es besteht ein ungedeckter Bedarf an neuen Ansätzen bei der Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs. IRE in Kombination mit Chemotherapie hat das Potenzial, die lokale Krankheitskontrolle zu verbessern und dadurch das Überleben im Vorfeld zu verbessern, und kann sich als wertvolles Instrument zur Ergänzung der multidisziplinären Krebsbehandlung erweisen. Dieser Ansatz in Kombination mit einer Chemotherapie könnte möglicherweise kosteneffektiver sein als eine alleinige Fortsetzung der Chemotherapie. Darüber hinaus liegt die Auswahl der Patienten in der vorgeschlagenen Studie hinsichtlich ihrer Eignung für eine Kombinationschemotherapie und Dosisanpassung im Ermessen der behandelnden Onkologen. Dieser Ansatz wird die Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse erweitern und eine reale Erfahrung bieten. Es wird erwartet, dass das Ergebnis dieser Studie als Richtschnur für die Entwicklung einer zukünftigen multizentrischen nationalen Spätphasenstudie dienen wird.