Terapia sistemica con trattamento loco-regionale in pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato (SMART)

Conoscenze attuali e motivazioni

Il cancro al pancreas è una delle neoplasie più letali, con un tasso di sopravvivenza globale a 5 anni inferiore al 10%. È il dodicesimo tumore più comune e la settima causa più frequente di morte correlata al cancro in tutto il mondo e la quarta principale causa di morte per cancro tra uomini e donne in Canada. La chirurgia è l'unica opzione curativa, tuttavia, meno del 20% dei pazienti ha una malattia resecabile al momento della diagnosi e il resto ha un cancro localmente avanzato o metastatico. Circa il 40% dei pazienti con carcinoma pancreatico presenta carcinoma pancreatico localmente avanzato o non resecabile chirurgicamente. La gestione ottimale dei pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato rimane sconosciuta. Le opzioni terapeutiche comprendono la sola chemioterapia, la sola radioterapia o la combinazione di chemioterapia e radioterapia. Nonostante l'assenza di malattia metastatica al momento della diagnosi, i pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato hanno una prognosi infausta con una sopravvivenza globale mediana di circa 12 mesi.

Per molti anni la gemcitabina in monoterapia è rimasta la terapia standard per i pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato e metastatico (6). Due studi randomizzati hanno mostrato il beneficio della chemioterapia di combinazione rispetto alla gemcitabina a singolo agente. Ad esempio, lo studio ACCORD II ha dimostrato l'efficacia di FOLFIRINOX (5-FU, leucovorin, irinotecan e oxaliplatino) rispetto alla gemcitabina nei pazienti con carcinoma pancreatico metastatico. La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) con FOLFIRNOX sono state rispettivamente di 6,4 mesi e 11,1 mesi, rispetto a 3,3 mesi e 6,8 mesi, rispettivamente, con gemcitabina da sola. Lo studio MPACT ha dimostrato la superiorità della combinazione di gemcitabina più nab-paclitaxel rispetto alla sola gemcitabina nei pazienti con carcinoma pancreatico metastatico. La PFS mediana e l'OS erano rispettivamente di 5,5 mesi e 8,5 mesi nel gruppo gemcitabina/nab-paclitaxel, rispetto a 3,7 e 6,7 mesi nel gruppo gemcitabina, rispettivamente. Sulla base del miglioramento dell'attività e della sopravvivenza di entrambi i regimi nei pazienti con carcinoma pancreatico metastatico, FOLFIRINOX (5-FU, leucovorin, irinotecan e oxaliplatino) e gemcitabina più nab-paclitaxel sono diventati regimi chemioterapici standard nella gestione dei pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato cancro. Nell'esperienza mondiale dei ricercatori di pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato che sono stati trattati con FOLFIRINOX (5-FU, leucovorin, irinotecan e oxaliplatino) o gemcitabina più nab-paclitaxel per un periodo di cinque anni nel Saskatchewan avevano una OS mediana di 12,0 mesi.

Poiché i pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato hanno una malattia localizzata, le terapie locoregionali come la radioterapia sono state impiegate con scarso successo. Ad esempio, in uno studio randomizzato che ha coinvolto 449 pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato con malattia stabile dopo 4 mesi di chemioterapia di induzione, non vi è stata alcuna differenza significativa nella sopravvivenza globale con la chemioradioterapia rispetto alla sola chemioterapia. La OS mediana dei pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia è stata di 16,5 mesi rispetto ai 15,2 mesi della combinazione di chemioterapia e radiazioni (p=0,83). Attualmente, nella maggior parte delle istituzioni al di fuori del contesto di una sperimentazione clinica, i pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato vengono trattati principalmente con una combinazione di chemioterapia. Altre terapie ablative convenzionali come l'ablazione termica hanno un ruolo limitato a causa del danno collaterale alla struttura vitale adiacente come i vasi sanguigni e il dotto biliare. Queste limitazioni potrebbero essere superate dall'elettroporazione irreversibile (IRE), un nuovo metodo ablativo non termico che è stato esaminato nel trattamento di vari tumori degli organi solidi.

IRE noto anche come NanoKnife® è una modalità di trattamento unica in quanto abla le cellule tumorali senza utilizzare calore o radiazioni e quindi non provoca lesioni ai vasi sanguigni, ai dotti e all'intestino vicini. Ciò lo rende particolarmente interessante per il trattamento dei tumori pancreatici non resecabili localmente avanzati. Questo trattamento locale per il cancro comporta l'erogazione di brevi impulsi di corrente elettrica ad alta tensione attraverso il tumore (per via percutanea o chirurgia aperta), che si traduce nella formazione di minuscoli fori (nanopori) nelle membrane cellulari. La perdita di elettroliti e l'acquisizione di fluido nella cellula da questi pori provoca la morte apoptotica delle cellule. L'impalcatura di collagene non è influenzata perché l'ablazione IRE avviene senza calore e ciò consente la distruzione dei tumori senza danno termico collaterale. L'IRE è quindi una strategia di ablazione ideale per il pancreas, che è intimo con il dotto biliare comune, la vena porta e il duodeno, che sono tutti danneggiati se si utilizza l'ablazione termica o anche le radiazioni.

IRE è stato valutato in pazienti con tumori epatobiliari e pancreatici. Attualmente la maggior parte dei risultati sull'efficacia e la sicurezza dell'IRE derivano da studi retrospettivi e serie di casi. La più ampia serie retrospettiva sull'IRE che coinvolge 200 pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato è riportata da Martin e altri. Nel loro studio l'aggiunta di IRE alla chemioterapia convenzionale e alla radioterapia ha portato a una sopravvivenza prolungata rispetto ai controlli storici. Con un follow-up mediano di 29 mesi, la OS mediana della coorte trattata è stata di 24,9 mesi. Tra questi il ​​37% ha avuto complicanze, ma la maggior parte sono state da lievi a moderate. Un recente studio retrospettivo che ha coinvolto 50 pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato è riportato da Narayanan e altri. L'OS mediana della coorte dello studio era di 27,0 mesi dal momento della diagnosi e di 14,2 mesi dal momento dell'IRE. Da notare che i pazienti con tumori di 3 cm o più piccoli hanno avuto una sopravvivenza migliore. Non c'era mortalità correlata all'IRE. Eventi avversi gravi si sono verificati nel 20% dei pazienti. Nonostante i risultati promettenti con IRE in pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato, attualmente sono disponibili dati prospettici molto limitati. L'attuale studio mira a convalidare in modo prospettico l'efficacia e la sicurezza dell'IRE nei pazienti canadesi con carcinoma pancreatico localmente avanzato e, sulla base dei risultati, sviluppare uno studio clinico nazionale multicentrico di fase successiva.

Domanda di ricerca primaria

L'aggiunta di IRE alla combinazione di chemioterapia in pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato migliora i loro risultati?

Ipotesi

Si ipotizza che l'aggiunta di IRE alla combinazione di chemioterapia nei pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato migliori la PFS mediana da 4-6 mesi a 10-12 mesi e la OS mediana da 12 mesi a circa 24 mesi.

Metodi

Disegno dello studio e dimensione del campione Lo studio SMART è uno studio prospettico multicentrico di fase II a braccio singolo. Assumendo un tasso di progressione della malattia a 12 mesi del 40% nei pazienti trattati con IRE e chemioterapia rispetto all'80% nei pazienti trattati solo con chemioterapia, si stima un campione di n=27 per raggiungere l'80% di potenza con un errore alfa di 0,05. I pazienti idonei saranno reclutati per un periodo di due anni presso i due principali centri oncologici del Saskatchewan.

Valutazione, interventi e visite di follow-up I pazienti potenzialmente idonei saranno identificati dal team chirurgico epatobiliare provinciale e saranno discussi in un round multidisciplinare sul cancro epatobiliare-pancreatico. I pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato saranno valutati da un oncologo medico e, se ritenuti idonei per la chemioterapia di combinazione, verrà offerto lo studio. I pazienti idonei riceveranno 3 mesi di FOLFIRINOX o Gemcitabina più nab-paclitaxel a discrezione dell'oncologo curante (fase di induzione). Il trattamento verrà somministrato in un'unità di chemioterapia ambulatoriale. Saranno eseguiti studi di imaging di base e di follow-up secondo lo standard attuale (scansione TC ogni 2-3 mesi e PET e altri studi di imaging come indicato). La candidatura per la procedura sarà determinata dal team IRE composto da radiologo diagnostico, radiologo interventista, chirurgo epatobiliare e un medico oncologo. I pazienti che non progrediscono dopo la chemioterapia di induzione e sono candidati per IRE saranno sottoposti a IRE.

Circa quattro settimane dopo la procedura i pazienti saranno valutati dall'oncologo curante e saranno raccomandati 3 mesi aggiuntivi di chemioterapia. Dopo un totale di sei mesi di chemioterapia, se non c'è progressione, potrebbe essere somministrata un'ulteriore chemioterapia a discrezione dei medici curanti. Quei pazienti che non risultano idonei per IRE continueranno a ricevere la chemioterapia (fase di continuazione). Le loro scansioni saranno riviste ogni 2-3 mesi dal team IRE per la potenziale idoneità per IRE fino alla progressione della malattia. La qualità della vita sarà valutata al basale, dopo la chemioterapia di induzione e prima dell'inizio della seconda fase della chemioterapia e successivamente ogni tre mesi fino alla progressione della malattia. La valutazione periodica prima di ogni ciclo di chemioterapia, analisi del sangue e studio di imaging verrà eseguita come standard per il cancro al pancreas. Le riduzioni specifiche dei farmaci e la gestione degli effetti collaterali saranno conformi alle raccomandazioni pubblicate e saranno a discrezione degli oncologi curanti. In progressione i pazienti saranno fuori dallo studio. Tutti i pazienti saranno seguiti presso il centro oncologico fino alla morte.

Analisi I tassi di risposta e i tassi di malattia stabile saranno riassunti dalle percentuali e dal loro IC al 95%. Le curve di sopravvivenza saranno analizzate utilizzando il metodo Kaplan-Meier e le differenze tra i gruppi saranno analizzate utilizzando il log-rank test. L'efficacia e la tossicità dell'IRE saranno registrate e confrontate con il controllo storico dalla letteratura pubblicata. Inoltre, un sottogruppo di pazienti che non sono in grado di sottoporsi a IRE fungerà da controllo interno. La correlazione sarà significativa a 0,05 livello (a due code). Verrà eseguita un'analisi di sopravvivenza proporzionale di Cox per valutare vari fattori clinici e patologici per la loro correlazione con la sopravvivenza.

Qualità della vita:

L'Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro (EORTC) Quality of Life Questionnaire Core 30 (QLQ-C30) insieme al modulo EORTC Pancreatic Cancer (QLQ-PAN26). L'EORTC QLQ-C30 è uno strumento ampiamente utilizzato per misurare la QOL generale del cancro. Consiste di 30 elementi e le risposte dei pazienti vengono trasformate per produrre punteggi da 0 a 100 su cinque scale funzionali, nove scale dei sintomi e una scala che rappresenta la qualità globale della vita. Punteggi più alti della scala funzionale indicano una migliore qualità della vita, mentre punteggi più alti della scala/item dei sintomi indicano un livello più elevato di sintomi. Il QLQ-PAN26 è attualmente in fase di convalida per i pazienti con cancro al pancreas. La QOL sarà misurata periodicamente come descritto sopra.

Scienza correlativa

Verranno raccolti cinque cc di sangue e congelati al basale e dopo la fase di induzione della chemioterapia, (0 e 3 mesi) ed entro 4 settimane e 12 settimane (0 e 3 mesi) dopo l'IRE per i pazienti sottoposti a IRE per futuri studi scientifici correlati.

Sequenza temporale

Ogni anno a circa 160 pazienti viene diagnosticato un cancro al pancreas nel Saskatchewan. Circa il 40% di loro ha un carcinoma pancreatico localmente avanzato. Supponendo che il 40% dei pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato di nuova diagnosi sia eleggibile per la chemioterapia di combinazione (FOLFIRINOX o gemcitabina Nab paclitaxel), l'incremento è stato stimato a un tasso di 1-2 pazienti al mese per un periodo di 18-24 mesi. In Saskatchewan tutti i pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato vengono seguiti a tempo indeterminato presso il centro oncologico. Dopo il periodo di due anni i pazienti che sono in trattamento attivo o in remissione dopo IRE continueranno a essere seguiti per la sopravvivenza libera da progressione e globale.

Traduzione di conoscenza

I risultati della ricerca saranno presentati nelle conferenze internazionali sul cancro e pubblicati su riviste specializzate. Inoltre, verranno utilizzate le seguenti strategie per facilitare la diffusione della conoscenza e la sua applicazione.

• I risultati saranno condivisi con gli utenti della conoscenza utilizzando varie piattaforme nelle diverse fasi della ricerca (riunioni/round di gruppi tumorali, conferenze sul cancro, riunioni di linee guida/sperimentazioni cliniche, newsletter, ecc.).
• I risultati saranno presentati al comitato farmaceutico e terapeutico del Saskatchewan per l'implementazione dei risultati della ricerca.
• Il networking e la comunicazione saranno fatti con i gruppi di cancro gastrointestinale del Canada occidentale e orientale per condividere i risultati e lavorare allo sviluppo di una sperimentazione clinica in fase avanzata.

Significato

Nonostante i progressi nella gestione della maggior parte dei tumori degli organi solidi e risultati migliori, sono stati fatti pochi progressi nel trattamento dei pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato. Sfortunatamente, la maggior parte dei pazienti ha un'aspettativa di vita molto limitata. C'è un bisogno insoddisfatto di nuovi approcci nella gestione dei pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato. L'IRE in combinazione con la chemioterapia ha il potenziale per migliorare il controllo locale della malattia e quindi migliora la sopravvivenza in precedenza e può rivelarsi uno strumento prezioso da aggiungere al trattamento multidisciplinare del cancro. Questo approccio in combinazione con la chemioterapia potrebbe potenzialmente essere più conveniente rispetto alla continuazione della sola chemioterapia. Inoltre, nello studio proposto, la selezione dei pazienti per la loro idoneità alla chemioterapia combinata e alla modifica della dose sarà a discrezione degli oncologi curanti. Questo approccio amplierà la generalizzabilità dei risultati e fornirà un'esperienza del mondo reale. Si prevede che il risultato di questo studio guiderà lo sviluppo di un futuro trial nazionale multicentrico in fase tardiva.