Systemisk terapi med lokoregional behandling hos pasienter med lokalt avansert bukspyttkjertelkreft (SMART)

Nåværende kunnskap og begrunnelse

Bukspyttkjertelkreft er en av de mest dødelige maligne sykdommer, med en total 5-års overlevelsesrate på mindre enn 10 %. Det er den 12. vanligste kreftsykdommen og den 7. hyppigste årsaken til kreftrelatert død på verdensbasis og den fjerde ledende årsaken til kreftdød blant menn og kvinner i Canada. Kirurgi er det eneste kurative alternativet, men mindre enn 20 % av pasientene har resektabel sykdom på diagnosetidspunktet, og resten har enten lokalt avansert eller metastatisk kreft. Omtrent 40 prosent av pasienter med kreft i bukspyttkjertelen har lokalt avansert eller kirurgisk inoperabel kreft i bukspyttkjertelen. Den optimale behandlingen av pasienter med lokalt avansert kreft i bukspyttkjertelen er fortsatt ukjent. Behandlingsalternativer inkluderer kjemoterapi alene, stråling alene eller kombinasjon av kjemoterapi og stråling. Til tross for fravær av metastatisk sykdom ved diagnosetidspunktet, har pasienter med lokalt avansert kreft i bukspyttkjertelen dårlig prognose med en median total overlevelse på ca. 12 måneder.

I mange år forble enkeltmiddel gemcitabin standardbehandlingen for pasienter med lokalt avansert og metastatisk kreft i bukspyttkjertelen (6). To randomiserte studier viste fordeler med kombinasjonskjemoterapi fremfor enkeltmiddel gemcitabin. For eksempel viste ACCORD II-studien effekten av FOLFIRINOX (5-FU, leukovorin, irinotecan og oxaliplatin) fremfor gemcitabin hos pasienter med metastatisk kreft i bukspyttkjertelen. Median progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) med FOLFIRNOX var henholdsvis 6,4 måneder og 11,1 måneder, sammenlignet med henholdsvis 3,3 måneder og 6,8 måneder med gemcitabin alene. MPACT-studien viste overlegenheten til kombinasjonen av gemcitabin pluss nab-paklitaksel fremfor gemcitabin alene hos pasienter med metastatisk kreft i bukspyttkjertelen. Median PFS og OS var henholdsvis 5,5 måneder og 8,5 måneder i gemcitabin/nab-paclitaxel-gruppen, sammenlignet med henholdsvis 3,7 og 6,7 måneder i gemcitabingruppen. Basert på den forbedrede aktiviteten og overlevelsen av begge regimene hos pasienter med metastatisk kreft i bukspyttkjertelen, har FOLFIRINOX (5-FU, leukovorin, irinotecan og oxaliplatin) og gemcitabin pluss nab-paclitaxel blitt standard kjemoterapiregimer i behandlingen av pasienter med lokalt avansert bukspyttkjertel. kreft. I etterforskernes verden hadde erfaring med pasienter med lokalt avansert kreft i bukspyttkjertelen som ble behandlet med enten FOLFIRINOX (5-FU, leukovorin, irinotecan og oxaliplatin) eller gemcitabin pluss nab-paklitaksel over en femårsperiode i Saskatchewan en median OS på 12,0 måneder.

Fordi pasienter med lokalt avansert kreft i bukspyttkjertelen har lokalisert sykdom, har lokoregionale terapier som strålebehandling blitt brukt med begrenset suksess. For eksempel, i en randomisert studie som involverte 449 pasienter med lokalt avansert kreft i bukspyttkjertelen med stabil sykdom etter 4 måneders induksjonskjemoterapi, var det ingen signifikant forskjell i total overlevelse med kjemoradioterapi sammenlignet med kjemoterapi alene. Median OS for pasienter som fikk kjemoterapi var 16,5 måneder sammenlignet med 15,2 måneders kombinasjon av kjemoterapi og stråling (p=0,83). For tiden behandles pasienter med lokalt avansert kreft i bukspyttkjertelen i de fleste institusjoner utenfor rammen av en klinisk studie primært med kombinasjon av kjemoterapi. Andre konvensjonelle ablative terapier som termisk ablasjon har begrenset rolle på grunn av sideskade på den tilstøtende vitale strukturen som blodårer og galleganger. Disse begrensningene kan overvinnes ved irreversibel elektroporasjon (IRE), en ny, ikke-termisk ablativ metode som har blitt undersøkt i behandlingen av ulike faste organkreft.

IRE også kjent som NanoKnife® er en unik behandlingsmetode da den fjerner tumorceller uten å bruke varme eller stråling og dermed ikke forårsaker skade på nærliggende blodårer, kanaler og tarm. Dette gjør det spesielt attraktivt for behandling av lokalt avanserte, ikke-operable kreft i bukspyttkjertelen. Denne lokale behandlingen for kreft innebærer å levere korte pulser av høyspent elektrisk strøm over svulsten (enten perkutant eller åpen kirurgi), noe som resulterer i dannelsen av små hull (nanoporer) i cellemembranene. Tapet av elektrolytter og tilveksten av væske inn i cellen fra disse porene fører til at cellene dør en apoptotisk død. Kollagenstillaset er upåvirket fordi IRE-ablasjon skjer uten varme, og dette tillater ødeleggelse av svulster uten kollateral termisk skade. IRE er derfor en ideell ablasjonsstrategi for bukspyttkjertelen, som er intim med den vanlige gallegangen, portvenen og tolvfingertarmen, som alle blir skadet hvis varmeablasjon eller til og med stråling brukes.

IRE har blitt evaluert hos pasienter med hepatobiliære og bukspyttkjertelsvulster. For tiden er de fleste resultatene om effekt og sikkerhet av IRE utledet fra retrospektive studier og case-serier. Den største retrospektive serien om IRE som involverer 200 pasienter med lokalt avansert kreft i bukspyttkjertelen er rapportert av Martin og andre. I deres studie resulterte tillegg av IRE til konvensjonell kjemoterapi og strålebehandling i forlenget overlevelse sammenlignet med historiske kontroller. Med en median oppfølging på 29 måneder, var median OS for behandlet kohort 24,9 måneder. Blant dem opplevde 37 % komplikasjoner, men de fleste var milde til moderate. En nylig retrospektiv studie som involverer 50 pasienter med lokalt avansert kreft i bukspyttkjertelen er rapportert av Narayanan og andre. Median OS for studiekohorten var 27,0 måneder fra tidspunktet for diagnose og 14,2 måneder fra tidspunktet for IRE. Det er verdt å merke seg at pasienter med 3 cm eller mindre svulster hadde bedre overlevelse. Det var ingen IRE-relatert dødelighet. Alvorlige bivirkninger forekom hos 20 % av pasientene. Til tross for lovende resultater med IRE hos pasienter med lokalt avansert kreft i bukspyttkjertelen, er det for øyeblikket svært begrensede prospektive data tilgjengelig. Den nåværende studien tar sikte på å prospektivt validere effekt og sikkerhet av IRE hos kanadiske pasienter med lokalt avansert kreft i bukspyttkjertelen og basert på resultatet utvikle en senere fase multisenter nasjonal klinisk studie.

Primært forskningsspørsmål

Forbedrer tillegg av IRE til kombinasjon av kjemoterapi hos pasienter med lokalt avansert kreft i bukspyttkjertelen resultatene deres?

Hypotese

Det antas at tillegg av IRE til kombinasjon av kjemoterapi hos pasienter med lokalt avansert kreft i bukspyttkjertelen forbedrer median PFS fra 4-6 måneder til 10-12 måneder og median OS fra 12 måneder til omtrent 24 måneder.

Metoder

Studiedesign og prøvestørrelse SMART-studien er en prospektiv multisenter enarm fase II-studie. Forutsatt en 12-måneders sykdomsprogresjonsrate på 40 % hos pasienter behandlet med IRE og kjemoterapi versus 80 % hos pasienter som behandles med kjemoterapi alene, estimeres en prøve på n=27 for å oppnå 80 % kraft med en alfafeil på 0,05. De kvalifiserte pasientene vil bli rekruttert over en toårsperiode ved de to store kreftsentrene i Saskatchewan.

Vurdering, intervensjoner og oppfølgingsbesøk Potensielt kvalifiserte pasienter vil bli identifisert av det provinsielle hepatobiliære kirurgiske teamet og vil bli diskutert i en multidisiplinær hepatobiliær-pankreaskreftrunde. Pasienter med lokalt avansert kreft i bukspyttkjertelen vil bli vurdert av en medisinsk onkolog, og hvis de viser seg å være kvalifisert for kombinasjonskjemoterapi vil studien bli tilbudt. Kvalifiserte pasienter vil motta 3 måneder med FOLFIRINOX eller Gemcitabin pluss nab-paklitaksel etter skjønn av behandlende onkolog (induksjonsfase). Behandlingen vil bli gitt i en poliklinisk cellegiftavdeling. Baseline- og oppfølgingsundersøkelser vil bli utført i henhold til gjeldende standard (CT-skanning hver 2.-3. måned og PET og andre avbildningsstudier som angitt). Kandidaturet for prosedyren vil bli bestemt av IRE-teamet bestående av diagnostisk radiolog, intervensjonsradiolog, hepatobiliær kirurg og en medisinsk onkolog. Pasienter som ikke utvikler seg etter induksjonskjemoterapi og som er kandidater for IRE, vil gjennomgå IRE.

Omtrent fire uker etter prosedyren vil pasientene bli vurdert av den behandlende onkologen og ytterligere 3 måneder med kjemoterapi vil bli anbefalt. Etter totalt seks måneder med kjemoterapi, hvis det ikke er progresjon, kan ytterligere kjemoterapi gis etter behandlende leges skjønn. De pasientene som ikke er kvalifisert for IRE vil fortsette å motta kjemoterapi (fortsettelsesfase). Skanningene deres vil bli gjennomgått hver 2.–3. måned av IRE-teamet for potensiell kvalifisering for IRE til sykdomsprogresjon. Livskvalitet vil bli vurdert ved baseline, etter induksjonskjemoterapi, og før starten av andre fase av kjemoterapi og deretter hver tredje måned til sykdomsprogresjon. Periodisk vurdering før hver syklus med kjemoterapi, blodarbeid og bildediagnostikk vil bli utført i henhold til standard for kreft i bukspyttkjertelen. Spesifikke medikamentreduksjoner og behandling av bivirkninger vil være i samsvar med publiserte anbefalinger og vil være etter skjønn av behandlende onkologer. Ved progresjon vil pasienter være utenfor studien. Alle pasienter vil bli fulgt på kreftsenteret til de dør.

Analyse Responsrater og stabile sykdomsrater vil bli oppsummert med prosenter og deres 95 % KI. Overlevelseskurver vil bli analysert ved hjelp av Kaplan-Meier-metoden, og forskjeller mellom grupper vil bli analysert ved hjelp av log-rank test. Effekten og toksisiteten til IRE vil bli registrert og sammenlignet med den historiske kontrollen fra publisert litteratur. I tillegg vil en undergruppe av pasienter som ikke er i stand til å gjennomgå IRE fungere som internkontroll. Korrelasjonen vil være signifikant ved 0,05 nivå (to-halet). En Cox proporsjonal overlevelsesanalyse vil bli gjort for å vurdere ulike kliniske og patologiske faktorer for deres korrelasjon med overlevelse.

Livskvalitet:

The European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire Core 30 (QLQ-C30) sammen med EORTC Pancreatic Cancer Module (QLQ-PAN26). EORTC QLQ-C30 er et mye brukt instrument for å måle generell kreft QOL. Den består av 30 elementer og pasientresponser transformeres til å produsere 0-100 skårer på fem funksjonsskalaer, ni symptomskalaer og en skala som representerer global livskvalitet. Høyere funksjonsskala-score indikerer bedre QOL, mens høyere symptomskala/element-score indikerer høyere nivå av symptomer. QLQ-PAN26 blir for tiden validert for pasienter med kreft i bukspyttkjertelen. QOL vil bli målt periodisk som beskrevet ovenfor.

Korrelativ vitenskap

Fem cc blod vil bli samlet og fryse ved baseline og etter induksjonsfasen av kjemoterapi, (0 og 3 måneder) og innen 4 uker og 12 uker (0 og 3 måneder) etter IRE for pasienter som gjennomgår IRE for fremtidig korrelativ vitenskapelig studie.

Tidslinje

Hvert år blir rundt 160 pasienter diagnostisert med kreft i bukspyttkjertelen i Saskatchewan. Omtrent 40 % av dem har lokalt avansert kreft i bukspyttkjertelen. Forutsatt at 40 % av pasientene med nylig diagnostisert lokalt avansert kreft i bukspyttkjertelen er kvalifisert for kombinasjonskjemoterapi (FOLFIRINOX eller gemcitabin Nab paclitaxel), ble akkumuleringen estimert til en rate på 1-2 pasienter per måned over en periode på 18-24 måneder. I Saskatchewan følges alle pasienter med lokalt avansert kreft i bukspyttkjertelen på ubestemt tid ved kreftsenteret. Etter toårsperioden vil pasienter som er på aktiv behandling eller i remisjon etter IRE fortsette å følges for progresjonsfri og total overlevelse.

Kunnskapsoversettelse

Forskningsfunnene vil bli presentert på de internasjonale kreftkonferansene og publisert i peered review-tidsskrifter. I tillegg vil følgende strategier bli brukt for å lette kunnskapsformidling og anvendelse.

• Resultatene vil bli delt med kunnskapsbrukerne ved hjelp av ulike plattformer på ulike stadier av forskning (tumorgruppemøter/runder, kreftkonferanser, veiledningsmøter/kliniske utprøvingsmøter, nyhetsbrev, etc.).
• Resultatene vil bli presentert for Pharmacy and Therapeutic Committee of Saskatchewan for implementering av forskningsresultater.
• Nettverk og kommunikasjon vil bli gjort med gruppene for vest- og østkanadiske gastrointestinale kreftgrupper for å dele resultater og arbeide med å utvikle en senfase klinisk studie.

Betydning

Til tross for fremgang i håndteringen av de fleste solide organkreftformer og bedre resultater, har det blitt gjort lite fremskritt i behandlingen av pasienter med lokalt avansert kreft i bukspyttkjertelen. Dessverre har de fleste pasienter svært begrenset forventet levealder. Det er et udekket behov for nye tilnærminger i behandlingen av pasienter med lokalt avansert kreft i bukspyttkjertelen. IRE i kombinasjon med kjemoterapi har potensial til å forbedre lokal sykdomskontroll og forbedrer dermed overlevelse tidligere og kan vise seg å være et verdifullt verktøy å legge til i den tverrfaglige behandlingen av kreft. Denne tilnærmingen i kombinasjon med kjemoterapi kan potensielt være mer kostnadseffektiv enn å fortsette kjemoterapi alene. I tillegg, i den foreslåtte studien vil pasientvalg for deres kvalifisering for kombinasjonskjemoterapi og doseendring være etter skjønn av behandlende onkologer. Denne tilnærmingen vil utvide generaliserbarheten til resultatene og vil gi en opplevelse i den virkelige verden. Det forventes at resultatet av denne studien vil veilede for utviklingen av et fremtidig multisenter nasjonalt senfaseforsøk.